课件：肝胆生物化学 (2).ppt

第二十二章 肝胆生物化学 （Biochemistry in Liver and gallbladder）,辽宁医学院生物化学教研室 肖建英,概 述,1. 熟悉肝在糖、脂、蛋白质代谢中的作用 2. 了解肝在维生素、激素代谢中的作用 3. 掌握肝生物转化作用的概念、类型和特点 4. 掌握胆汁酸的分类、生成、转化和生理功能 5. 掌握胆色素的生成、运输、转化、排泄和生理意义 6. 熟悉黄疸的发生机理、分类及临床鉴别,本章教学要求,肝总管,肝动脉,门静脉,肝总管,肝动脉,门静脉,门静脉,门静脉,肝动脉,肝动脉,肝动脉,肝总管,肝总管,肝解剖图,门静脉,门静脉,肝的化学组成特点,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,二、肝在脂质代谢中的作用,三、肝在蛋白质代谢中的作用,四、肝在维生素代谢中的作用,五、肝在激素代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,肝在糖代谢中的作用是维持血糖浓度的相对恒定.,肝糖原分解,饥饿时,不同营养状态下肝内的糖代谢变化：,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂质代谢中的作用,作用：肝在脂质物质的消化、吸收、合成、 分解与运输等方面均具有重要的作用。,4. 是胆固醇和磷脂合成的重要器官。,5. 是LDL降解的主要器官。,6. 是脂肪酸碳链长短的加工和饱和度 改造的重要场所。,三、肝在蛋白质代谢中的作用,4. 肝是尿素合成的唯一器官。,5. 肝是胺类物质解毒的重要器官。,3. 肝是氨基酸分解代谢的重要器官。,四、肝在维生素代谢中的作用,VitD3,VitB,TPP,25-(OH)2-D3,VitPP,胡萝卜素,VitA,3. 肝参与多种维生素的转化：,1. 肝分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A、 D、E、K的吸收。,2. 维生素的储存场所： 肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。,五、肝在激素代谢中的作用,男性乳房发育； 蜘蛛痣、肝掌；,激素灭活功能,雌激素,水、钠潴留。,1. 肝是激素灭活的重要场所,抗利尿激素,醛固酮,第二节 肝的生物转化作用,二、生物转化反应的主要类型,三、生物转化反应的特点,四、影响生物转化作用的因素,一、生物转化的概念,机体对内源性、外源性非营养性物质进行转化,使其极性增强、水溶性增加，易于溶解在胆汁或尿液中排出体外的过程称为生物转化。,一、生物转化（biotransformation） 的概念,非营养物质,生物转化的对象：,生物转化的主要场所： 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的意义： 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 或解毒；更为重要的是使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,第一相反应：,第二相反应：,氧化反应,还原反应,水解反应,结合反应,（一）氧化反应,(1)加单氧酶系：微粒体,(2)单胺氧化酶系：线粒体,ROH + NADP+ + H2O,(3)脱氢酶系：细胞液、微粒体,（二）还原反应,（三）水解反应,（四）结合反应,2. 硫酸结合反应,3. 乙酰基结合反应,4. 谷胱甘肽结合反应,5. 甘氨酸结合反应,1. 葡糖醛酸结合反应,6. 甲基化反应,UDPGA：尿苷二磷酸-葡糖醛酸,1. 葡糖醛酸结合反应,UDPGA：尿苷二磷酸-葡糖醛酸,3-磷酸酰苷-5磷酸硫酸,2. 硫酸结合反应,氨苯磺胺 乙酰氨苯磺胺,3. 乙酰基结合反应,三、生物转化反应的特点,1. 生物转化反应的连续性,2. 生物转化反应类型的多样性,3. 解毒与致毒的双重性,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,一、胆汁 二、胆汁酸的代谢 （一）胆汁酸的分类 （二）胆汁酸的生成与代谢 （三）胆汁酸的生理功能,一、胆汁,胆汁,胆汁中的固体成分： 主要：胆汁酸盐，约占50% 其余：胆色素、胆固醇、磷脂、糖蛋白 此外：含有多种酶类，包括脂肪酶、磷脂 酶、淀粉酶、磷酸酶系 除胆汁酸盐和某些酶类与脂类物质的消化有关外，其余多属排泄物。,二、胆汁酸的代谢,（一）胆汁酸的分类,初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸以及它们与甘氨酸、牛磺酸的结合产物。,次级胆汁酸： 是初级胆汁酸受肠道细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸以及它们与甘氨酸、牛磺酸的结合产物。,初级游离 胆汁酸,例：胆酸,初级结合型胆汁酸,牛磺酸,脱氧胆酸,次级游离胆汁酸,石胆酸,（二）胆汁酸生成与代谢,1. 初级胆汁酸的生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,初级游离胆汁酸,胆固醇,初级结合胆汁酸,进入肠道,促进脂类的消化与吸收,脱去甘氨酸和牛磺酸,初级游离胆汁酸,次级游离胆汁酸,进入肝细胞,次级结合胆汁酸,胆汁酸生成过程：,3胆汁酸的肠肝循环及其生理意义,胆汁酸肠肝循环概念：,随胆汁进入肠道的胆汁酸被肠壁重吸收 入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝 细胞内，游离型胆汁酸被重新合成结合型胆 汁酸，并与肝细胞新合成的初级结合型胆汁 酸一起由胆道重新排入肠腔。这一过程称为 胆汁酸的“肠肝循环。,胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸肠肝循环的生理意义: 弥补胆汁酸合成的不足,使有限的胆汁酸得以重新利用，发挥其最大的乳化作用，以满足脂质物质消化吸收的需要。,（三）胆汁酸的功能,1. 促进脂质物质的消化,2. 促进脂质物质的吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的构象式,降低油、水界面的表面张力,第四节 胆色素代谢,胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素。,一、胆红素的生成,（一）胆红素的来源： 铁卟啉化合物包括血红蛋白（Hb）、肌红蛋白（Mb）、Cyt、过氧化物酶、过氧化氢酶等, 80%来自衰老红细胞崩解产生的Hb, 少量来自造血过程中红细胞的破坏和非血红蛋白血红素的降解。,（二）胆红素的生成过程,二、胆红素在血液中的运输,胆红素有毒 呈脂溶性 （极性基团 在分子内部， 疏水基团在 分子表面）,意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输。 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂 磺胺类、FA、胆汁酸、水杨酸可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素部分游离，与脑基 底核脂类结合核黄疸，新生儿高胆红素血 症，慎用阴离子药物。,运输形式 胆红素清蛋白；少量与1球蛋白结合运输。,三、胆红素在肝细胞中的转变,（一）肝细胞对胆红素的摄取 （二）肝细胞对胆红素的转化 （三）肝对胆红素的排泄作用,胆红素在肝血窦中可以自由双向通过肝细胞膜进入肝细胞。 肝细胞对胆红素的摄入量取决于肝细胞对胆红素的代谢能力。,（一）肝细胞对胆红素的摄取,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要结合物UDPGA） 酶：葡糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,（二）肝细胞对胆红素的转化,葡糖醛酸胆红素的生成,单葡糖醛酸胆红素,双葡糖醛酸胆红素,未结合胆红素： 尚未进入肝细胞，没有经过肝的生物 转化，未与葡糖醛酸或硫酸结合的胆红素 称为未结合胆红素。,结合胆红素： 经过肝的生物转化作用，与葡糖醛酸结 合或与硫酸结合的胆红素称为结合胆红素。,两种胆红素理化性质的比较,（三）肝对胆红素的排泄作用,在肝细胞中经转化生成的结合胆红素 水溶性增强，容易溶解在胆汁中，自肝细 胞释放到毛细胆管随胆汁排入肠腔。,毛细胆管中胆红素的浓度远高于肝细胞，所以肝细胞排出胆红素的过程是一个逆浓度梯度的主动运转过程。,肝细胞内胆红素代谢示意图,四、胆红素在肠腔内的转变, 胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆红素的代谢过程,五、影响尿胆素原排泄的因素,正常：17.1mol/L（1mg/dL） 隐性黄疸：17.134.2mol/L（12mg/dL） 显性黄疸：34.2mol/L （2mg/dL）,六、血清胆红素与黄疸,（一）正常人血清胆红素：,黄疸：凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍，均可引起血浆胆红素浓度升高，造成高胆红素血症。胆红素为金黄色物质，大量胆红素扩散进入组织，造成组织黄染，这一体症称为黄疸。,（二）黄疸及其发生机理,根据黄疸发病原因不同，可将黄疸分为三类：溶血性黄疸 阻塞性黄疸 肝细胞性黄疸,由于肝细胞破坏，对胆红素的摄取、转化和排泄能力降低，从而导致黄疸。,3. 肝细胞性黄疸,本章重要知识点：,1. 生物转化的概念、 生物转化反应的主要类型： 氧化、还原、水解、结合 生物转化反应特点：连续性、多样性、双重性 2. 胆汁酸的分类：按来源和结构各分多少种类 初级胆汁酸与次级胆汁酸的生成 胆汁酸的肠肝循环及生理意义 胆汁酸的生理功能 3. 胆红素的来源与生成 胆红素在血液中的运输、 胆红素在肝细胞中的转化及排泄 结合胆红素与未结合胆红素的区别 4. 黄疸的概念、发生机理、分类及临床鉴别,习 题,单 选 题,1下列哪种物质的合成过程仅在肝脏进行？ A尿素 B糖原 C血浆蛋白 D脂肪酸 E胆固醇,2生物转化过程最重要的目的是： A使毒物的毒性降低 B使药物失效 C使生物活性物质灭活 D使非营养性物质极性增强，有利于排泄 E使某些药物药效增强,3肝细胞对胆红素生物转化的实质是： A使胆红素与配体蛋白结合 B使胆红素水溶性变小 C使胆红素极性变小 D增强毛细胆管膜上载体转运系统能力，有利于胆红素排泄 E主要破坏胆红素分子内的氢键并进行结合，极性增加，利于排泄。,4下列关于摄取、转化胆红素的机理中哪 一项是错误的？ A肝细胞膜能结合某些阴离子 B肝细胞膜上存在特异的受体系统 C在肝细胞浆中存在特异的载体系统 D肝细胞能将胆红素转变为胆素原 E肝细胞能将胆红素转变为葡糖醛酸胆红素,5下列哪种胆汁酸是初级胆汁酸？ A胆酸，脱氧胆酸 B甘氨胆酸、石胆酸 C牛磺胆酸，脱氧胆酸 D石胆酸，脱氧胆酸 E甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸,6下列哪种胆汁酸是次级胆汁酸？ A甘氨鹅脱氧胆酸 B甘氨胆酸 C牛磺鹅脱氧胆酸 D脱氧胆酸 E牛磺胆酸,7下列哪相反应属于生物转化第二相反应？ A乙醇转为乙酸 B醛变为酸 C硝基苯转变为苯胺 D乙酰水杨酸转化为水杨酸 E苯酚形成苯-葡萄糖醛酸苷,8肝功受损时，血中蛋白质的主要改变是： A清蛋白含量升高 B球蛋白含量下降 C清蛋白含量升高，球蛋白含量下降 D清蛋白含量下降，球蛋白含量升高或 相对升高 E清蛋白和球蛋白含量都正常,9溶血性黄疸的特点是： A血中结合胆红素含量增高 B血中胆素原剧减 C尿中胆红素增加 D未结合胆红素浓度增高 E粪便颜色变浅,10巴比妥药物降低血清未结合胆红素的 浓度是由于： A药物增加了它的水溶性有利于游离 胆红素从尿中排出 B诱导肝细胞内配体蛋白的合成 C抑制UDP-葡糖醛酸基转移酶的合成 D抑制肝细胞内配体蛋白的合成 E竞争与血浆清蛋白结合,11下列哪种情况胆素原排泄量减少？ A肝功轻度损伤 B肠道阻塞 C溶血 D碱中毒 E胆道阻塞,12溶血性黄疸时下列哪一项不存在？ A血中未结合胆红素增加 B粪胆素原增加 C尿胆素原增加 D尿中出现胆红素 E粪便颜色加深,13血氨升高的主要原因是： A体内合成非必需氨基酸过多 B急性、慢性肾功衰竭 C组织蛋白质分解过多 D肝功能严重受损 E便秘使肠道吸收的氨增加,血红素的铁卟啉环在血红素加氧酶催化 下，甲炔基桥断裂，生成胆绿素 B. 胆绿素被还原成胆红素 C. 胆红素在血液和清蛋白结合，称结合胆红素 D. 胆红素在肝脏经生物转化，生成直接胆红素 E. 胆红素在肠道被还原成胆素原,14. 下列有关胆红素代谢叙述错误的是：,A.水溶性 B.与重氮试剂直接反应阳性 C.不易透过细胞膜 D.较易透过细胞膜 E.可以通过肾脏排出,15. 下列哪项不是结合胆红素的特点：,16. 胆色素不包括下列哪种物质： A. 胆绿素 B. 胆红素 C. 胆素 D. 胆汁酸 E. 胆素原,17. 胆汁酸的生理功用是： A. 促进糖异生 B. 促进-氧化 C. 促进脂质物质的消化和吸收 D. 促进糖的有氧氧化 E. 促进糖醛酸循环,18. 直接胆红素生成的主要场所是： A. 肝脏 B. 血液 C. 小肠 D. 肺脏 E. 肾脏,19.下列有关初级胆汁酸的叙述不正确的是： A. 初级胆汁酸是在肝细胞内生成的 B. 初级胆汁酸都是游离型的 C. 初级胆汁酸是由胆固醇转化而生成的 D. 7-羟化酶是合成初级胆汁酸的限速酶 E. 初级胆汁酸的3、7、12碳上有三个羟基 或3、7碳上有二个羟基,20. 血清中胆红素主要的运输形式是： A. 胆红素-球蛋白 B. 胆红素- 球蛋白 C. 胆红素-清蛋白 D. 胆红素-配体蛋白 E. 葡萄糖醛酸胆红素,多 选 题,1肝昏迷时，患者血液生化指标升高的有： A支链氨基酸 B芳香族氨基酸 C血NH3 D尿素 E未结合胆红素,2含铁卟啉的化合物有： A血红蛋白 B肌红蛋白 C铁蛋白 D细胞色素 E过氧化物酶,3肝中与胆汁酸结合的化合物有： A葡萄糖醛酸 B牛磺酸 C丙氨酸 D甘氨酸 ES-腺苷蛋氨酸,4肝脏分泌到血循环中的血浆脂蛋白有： ACM BVLDL CLDL DHDL E-脂蛋白,5下列哪些物质仅在肝脏合成？ A糖原 B血浆蛋白 C尿素 D酮体 E脂蛋白,6肝脏进行第二相生物转化反应常见的 结合物质的活性供体是： AUDPG BUDPGA CPAPS DSAM E乙酰CoA,7. 阻塞性黄疸病人血和尿的变化是： A. 血清总胆红素增加 B. 与重氮试剂直接反应阳性 C. 与重氮试剂间接反应阳性 D. 尿胆红素阳性 E. 尿胆素原增加,8. 未结合胆红素的特点是： A. 水溶性大 B. 细胞膜通透性大 C. 正常人主要从尿中排泄 D. 与血浆清蛋白亲和力大 E. 重氮试剂间接反应阳性,9. 结合胆红素的特点是： A. 与血清蛋白质结合的胆红素 B. 水溶性小，不能在尿中出现 C. 水溶性大，可以在尿中出现 D. 不易进入细胞内产生毒性 E. 与重氮试剂直接反应阳性,10. 下列属于初级胆汁酸的包括： A. 牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸 B. 甘氨胆酸、鹅脱氧胆酸 C. 胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸 D. 脱氧胆酸、石胆酸 E. 胆酸、鹅脱氧胆酸,答 案,单选题 1. A 肝脏是体内合成尿素的唯一器官，其它组织不具有合成尿素的功能，当肝脏严重损伤时，尿素合成能力下降，血氨浓度升高，严重时可引起肝昏迷。其它物质可在多个器官合成。,2. D 生物转化的最重要目的是使非营养物质极性增强，使其易溶于胆汁或尿液中，随胆汁、尿液排出体外。其余选项都不是最重要目的。,E 肝细胞对胆红素生物转化的目的就是使其与葡萄糖醛酸结合，生成胆红素葡萄糖醛酸酯，增加其极性，使其易于溶解在胆汁中，随胆汁排入肠腔。,4. D 肝细胞不能将胆红素转变为胆素原，胆红素是在肠菌酶的作用下，还原成胆素原的。 其它选项叙述都正确。,5. E,初级胆汁酸包括游离型:胆酸和鹅脱氧胆酸及结合型:甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。石胆酸和脱氧胆酸均为次级游离胆汁酸。所以只有E选项正确，其余选项里都含有次级胆汁酸。,6. D 脱氧胆酸是胆酸在肠菌酶的作用下生成的 次级游离型胆汁酸。 其余选项均为初级结合胆汁酸。见5。,7. E 苯酚形成苯-葡糖醛酸苷是结合反应，属于生物转化的第二相反应。 其余选项均属于生物转化的第一相反应。,8. D 清蛋白是由肝细胞合成的，肝功受损，合成清蛋白能力下降，清蛋白含量应减少。 肝细胞只能合成少量的球蛋白，肝功受损的同时免疫球蛋白的合成往往增加，所以球蛋白含量升高或相对升高。,9. D 溶血性黄疸时胆红素来源增加，超过了肝脏摄取、转化、排泄的能力，因此，血中未结合胆红素增加。胆红素的肝肠循环增多，因此血中胆素原增加，但尿胆红素阴性。粪胆素原、尿胆素原增加，粪便颜色变深。,10. B 巴比妥能诱导肝细胞配体蛋白的合成，因而增加了对血中胆红素的摄取，故可降低血清中未结合胆红素的浓度。 其余选项都不正确。,11. E 胆道阻塞，胆汁不能排入肠腔，因此肠道中无法形成胆素原，故排泄量减少。,D 溶血性黄疸，血清中未结合胆红素增加，未结合胆红素在血浆中与清蛋白结合，它不能通过肾小球，故尿中不应出现胆红素。,D 肝脏是合成尿素的唯一器官，肝功能严重受损不能将氨转变为尿素，血氨会堆积，引起血氨升高。,14. C,胆红素在血液和清蛋白结合，称未结合胆红素。所以C选项叙述错误，其余选项叙述都是正确的。,15. D,结合胆红素呈水溶性，不易透过细胞膜， 可以通过肾脏排出，与重氮试剂直接反应阳性。 所以，D选项不是结合胆红素的特点。,16. D,胆色素包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素, 但不包括胆汁酸。,17. C,胆汁酸的主要生理功用是促进脂质物质的消化和吸收，其它选项都不是胆汁酸的功能。,18. A,直接胆红素生成的主要场所是肝脏，其余场所都不对。,19. B,初级胆汁酸包括游离型胆酸与鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物。所以B选项叙述是不正确的。,20. C,血清中胆红素主要的运输形式是胆红素-清蛋白，少量是胆红素-球蛋白，其余形式都不对。,多选题 1. B、C、E 胆昏迷时，肝功严重受损，不能将血氨转变为尿素，也不能使芳香氨基酸转化，不能摄取、转化、排泄胆红素，所以患者血中芳香族氨基酸、NH3及未结合胆红素均升高。 2. A、B、D、E 除铁蛋白外其余均含铁卟啉。,3. B、D 牛磺酸和甘氨酸能与游离型胆汁酸结合，使其成为结合型胆汁酸。 4. B、D、E CM是在小肠粘膜细胞合成的，LDL是在血液中由VLDL转变而来。其余均是肝细胞合成并分泌入血的。,5. C、D 肝脏是尿素，酮体唯一的合成器官；糖原肌肉组织和肾脏均可合成，血浆中-球蛋白是由浆细胞合成的，脂蛋白中CM是小肠粘膜细胞合成的。 6. B、C、D、E UDPGA提供葡萄糖醛酸，PAPS提供硫酸根，SAM提供甲基，乙酰CoA提供乙酰基。,7. A、B、D,阻塞性黄疸病人血清总胆红素增加，与重氮试剂直接反应阳性，尿胆红素阳性， 尿胆素原减少或阴性。,8. B、D、E,未结合胆红素与血浆清蛋白亲和力大，水溶性小，细胞膜通透性大， 正常人不能从尿中排泄，重氮试剂间接反应阳性。,9. C、D、E,结合胆红素是与葡糖醛酸结合的胆红素，水溶性大，可以在尿中出现，不易进入细胞内产生毒性，与重氮试剂直接反应阳性。,10. A、B、C、E,初级胆汁酸包括游离型：胆酸和鹅脱氧胆酸； 结合型： 甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、 和牛磺鹅脱氧胆酸。 脱氧胆酸、石胆酸为次级胆汁酸。,与医学的关系,知识拓展：药物的肠肝循环及意义 在小肠肝脏间存在的循环称肠肝循环， 此现象主要发生在经胆汁排泄的物质。 某些药物如氯霉素、酚酞等在肝内与葡萄糖醛 酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道， 在肠道细菌酶的作用下水解释放出原型药物，又 被肠道吸收进入肝脏，这样就形成了肝肠循环。,意义：视药物的胆汁排出量而定。 药物的胆汁排出量多时，肠肝循环则能延长 药物作用时间。有的抗菌药物经胆汁排泄，在 胆道内浓度增高，有利于胆道感染的治疗， 如红霉素、四环素。,黄疸案例分析： 患者李，男性，48岁，腹痛、腹胀、 发热3天就诊。 体检：体温39.5，皮肤巩膜明显黄染。 实验室检查：血清总胆红素 690molL 结合胆红素 684mol/L 未结合胆红素 6.1mol/L 尿胆红素强阳性 粪胆素原和尿胆素原均阴性 大便呈灰白色，尿液颜色深黄。 血常规检查：白细胞升高，其余均正常。,问题： 1. 根据患者的临床表现及实验室检查，请 初步诊断黄疸的类型。 2. 进一步查找分析产生黄疸的可能原因。 3.