课件：降脂药物选择福建.ppt

1,近期的临床研究对 NCEP ATPIII指南的影响 及调脂药物的选择 福建省心研所 关瑞锦,2,NCEP指南的发展史,1993,2001,1988,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,2004,3,成人治疗小组第三次指南 2001年5月,美国国家胆固醇教育计划,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,4,主要危险因素和危险性分层的关系,10年冠心病危险 20% 冠心病及/或冠心病等危症 10%-20% 2个以上危险因素 10% 0-1个危险因素,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,5,冠心病等危症,主要冠脉事件的危险性等于已确诊的冠心病 心梗和冠脉事件死亡的10年危险性20% 包括3类： 糖尿病 其他动脉粥样硬化疾病 (外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病) 导致10年冠心病危险性20%的多重危险因素,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,6,ATP III 血脂和脂蛋白分层(mg/dL),LDL-C TC HDL-C TG 分层 240 60 200-499 高 190 500 非常高 40 低,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,7,新近的临床试验对NCEP ATPIII指南 的影响 2004年7月12日Circulation,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,8,背 景,2001年国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组III（ATP III）发布了胆固醇治疗指南，此指南是基于循证医学证据的 自ATP III公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序） HPS PROSPER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA PROVE IT 这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,9,N C E P 报 告,此次发表的是一份报告 NCEP ATP III 并未作基本改变，因此，未出现NCEP ATP IV，也不是NCEP ATP III 2004 报告增加了一些建议，这些建议不是强制性的，而是有较大的参考价值，可据以在实际处理中作出选择 专家组谨慎的态度是：作为依据的临床试验还较少或不够完善，有待更多更好的资料来支持,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,10,ATP III建议的高危患者LDL-C100mg/dL，是当时循证医学提供证据所能支持的最低水平、也是LDL-C目标治疗值 冠心病或冠心病等危症：LDL-C100mg/dL的，不要求进一步降低LDL-C，但是 对于基线水平低的高危患者，LDL-C目标值100mg/dL是否已足够？ 冠心病合并等危症或多重危险因素 未列出危险分层及治疗方案,NCEP ATPIII的局限性,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,11,本次报告之“危险分层”,12,NCEP ATP III （2001年原文 vs 本次报告),*极高危心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯 =200mg/dL + 非-HDL-C =130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人,13,NCEP ATP III （2001年原文 vs 本次报告),*极高危心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯 =200mg/dL + 非-HDL-C =130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人,14,5个研究对NCEP ATPIII的意义,进一步明确高危患者降脂治疗的积极意义 确认了降脂治疗对高危人群的益处 -支持ATPIII治疗目标：LDL-C100mg/dL 支持ATPIII中降脂治疗对糖尿病、老年病人的益处,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,15,5个研究对NCEP ATPIII的意义,研究显示：LDL-C每下降1%，主要CHD事件的相对危险约减少1%； 他汀类使用的经典剂量为降低LDL-C 30%40%，CHD危险度同等下降； 对于LDL-C 100mg/dL、CVD事件极高危的患者，可考虑LDL-C目标为70mg/dL； 为避免误解：应当强调LDL-C70mg/dL作为可选择目标值不适用于非高危患者,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,他汀类减少心血管疾病的发生,心血管事件 （降低）,总死亡率 （降低）,调脂以 外作用,LDL-C （降低）,对其他脂 蛋白作用,安全性,他汀类,循征医学证据,17,如何选择他汀类降脂药物？,临床疗效（循征医学的证据） 降LDL-C 疗效及达标率 降其它脂蛋白作用 降低心血管死亡率及总死亡率 调脂以外的作用 安全性 价格,18,美百乐镇-有效调节血清脂质,Robert SR et al. AMJ Cardiol vol.91 Apr. 2003,19,0,2,000,4,000,6,000,8,000,10,000,12,000,14,000,16,000,18,000,20,000,入选病人数,No Completed Major Outcomes Trials,TexCAPS 6,605,22,000,24,000,4S 4,444,HPS 20,526,26,000,WOSCOPS 6,595,LIPID 9,014,CARE 4,159,PROSPER 5,804,美百乐镇循证医学证据最多的他汀,20,美百乐镇是循证医学证据最全的他汀,证 据 1,证 据 2,证 据 3,证 据 4,长期给药临床研究,动脉粥样硬化 斑块抑制研究,PLAC-,PLAC-,KAPS,REGRESS,冠心病一级预防,8年长期给药研究,WOS研究,冠心病二级预防,CARE, LIPID，PROSPER,PROVE-IT,21,他汀类具有里程碑意义的临床试验 （ATP）,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | PROSPER Study Group. Lancet 2002;360:1623-30. | Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22,二 级 预 防,一 级 预 防,22,NCEP ATP III后的5个大型研究,HPS（辛伐他汀） Heart Protection Study PROSPER（普伐他汀） Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk ALLHAT-LLT（普伐他汀） Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial - Lipid-Lowering Trial ASCOT-LLA（阿托伐他汀） Angio-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowing Arm PROVE IT (TIMI-22)（普伐他汀、阿托伐他汀） Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22,-20,-26,5,-31,-33,-22,-18,-25,5,-24,-24,-22,-20,-28,5,-24,-20,-9,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,WOSCOPS (N=6,595),LIPID (N=9,014),CARE (N=4,159),N=number enrolled.,TC,LDL-C,HDL-C,1o prevention,2o prevention,2o prevention,普伐他汀大型临床研究 调脂及终点事件结果,Nonfatal MI/CHD death,CHD death,All-cause mortality,%+,24,Age 55 (6637),Age 5564 (8288),Age 6575 (4843),Men (17,676),Women (2092),Diabetic (1444),Nondiabetic (18,324),22% (P0.001),22% (P0.001),26% (P0.001),23% (P0.001),27% (P0.001),26% (P0.002),23% (P0.001),Event Rate (%) *,* CHD death and nonfatal MI, PTCA, CABG, stroke; 4131 patients with events .,PPP 亚组分析： 普伐他汀对各种人群均有效,25,如何选择他汀类降脂药物？,临床疗效（循征医学的证据） 降LDL-C 疗效及达标率 降其它脂蛋白作用 降低心血管死亡率及总死亡率 调脂以外的作用 安全性 价格,26,他汀类具有降脂以外的有益作用,近年来，越来越多的证据表明：他汀类降脂药物不仅具有降脂作用，还有降脂以外的有益作用。在各种降脂以外作用方面，不同他汀有差异。,27,血小板功能4,凝血4,(PAI-1，纤溶酶原激活物1),炎症3,(hs-CRP),( + ) 平滑肌细胞6,LDL-C1,HDL-C1,TG1,粘度4,内皮功能5,胶原2,巨噬细胞2,MMPs7（基质金属蛋白酶）,美百乐镇对心血管的潜在益处,1. Robert SR et al. AMJ Cardiol Vol.91 Apr 2003 2. Williams JK et al. JACC. 31(3):684-691, 1998 3. Albert MA et al. JAMA. 286(1):64, 2000 4. Lascote L et al. Circulation, 92, II, 3172-3177, 1995 5. PittB, Mancini GBJ et al. J Am Coll Cardiol 26(5):1133, 1995 6. Negre-Aminou et al. 1997 7. Amento EP et al. Atheroscler. Thromb, II, 1223-1230, 1991,28,改善内皮功能 抗炎作用 斑块稳定 降低脂蛋白氧化 提高糖耐量 降低血小板凝聚,美百乐镇调脂以外的作用,29,Time (weeks),*入选病人：60 例确诊为急性心梗或不稳定性心绞痛者 Dupuis et al (1999),流量介导 的血管扩张 (%)*,4,5,6,7,8,0,6,美百乐镇 40 mg/day,对照,p0.05,RECIFE 研究: 美百乐镇迅速改善ACS后内皮功能,30,美百乐镇调脂以外的作用 （他汀类引导的理念）,改善内皮功能 抗炎作用 斑块稳定 降低脂蛋白氧化 提高糖耐量 降低血小板凝聚,31,美百乐镇对hs-CRP产生的影响,Ridker PM et al. CRICULATION 100:230, 1999,32,美百乐镇调脂以外的作用 （他汀类引导的理念）,改善内皮功能 抗炎作用 斑块稳定 降低脂蛋白氧化 提高糖耐量 降低血小板凝聚,33,他汀类对既存的动脉狭窄影响很小 他汀类引起明显的急性冠脉事件减少,斑块的组成而非大小决定ACS的发生与否,他汀类治疗对动脉粥样硬化的影响,34,0,20,40,60,80,Falk et al. Circulation 1995;92:657-71,100,68%,18%,14%,70%,50-70%,50%,Ambrose et al 1988,Little et al 1988,Nobuyoshi et al 1988,Giroud et al 1988,全部,引起MI的斑块狭窄程度,心梗常常由于轻到中度狭窄的斑块破裂导致,40,80,120,160,200,0,MI 患者总数l,每项研究 MI 患者数,35,脂质核,外膜,外膜,脂质核,美百乐镇稳定 斑块作用,美百乐镇治疗,36,美百乐镇调脂以外的作用 （他汀类引导的理念）,改善内皮功能 抗炎作用 斑块稳定 降低脂蛋白氧化 提高糖耐量 降低血小板凝聚,37,6,595名 随机样本,5,974名 参加分析,5,748名 正常,139名 糖尿病,WOSCOPS 糖尿病亚组：方法,38,WOSCOPS 糖尿病亚组,39,美百乐镇能降低糖尿病进展 30%,How ?,WOSCOPS 糖尿病亚组,40,In press, Circulation, 2000,WOSCOPS 糖尿病亚组,美百乐镇除降低LDL-C之外： 降低TG水平 恢复内皮功能 抗炎作用,41,?,内皮功能,糖耐量,机 制,42,?,炎症,糖耐量,机 制,43,美百乐镇调脂以外的作用 （他汀类引导的理念）,改善内皮功能 抗炎作用 斑块稳定 降低脂蛋白氧化 提高糖耐量 降低血小板凝聚,44,Libby P et al：Am J Med 102 (2A)：14S, 1998,血栓的稳定性及其构成成分,微薄的 纤维性膜被,炎症细胞,少量的 平滑肌细胞,损害的 血管内皮细胞,活化性后的 巨噬细胞,不稳定,厚的纤维 性细胞,没有 炎症细胞,大量的 平滑肌细胞,正常的血管 内皮细胞,泡沫细胞,稳定,45,通过服用普伐他汀引起的血栓的稳定化,Libby P et al：Am J Med 102 (2A)：14S, 1998,基于动物模型的探讨,对比群体,服用普伐他汀的群体,巨噬细胞,（类脂核）,纤维性膜被,淋巴球,活性化的 平滑肌,单球,46,盐见雅志：根据Therapeutic Research 17 (10):3789, 1996; Shiomi M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15:1938, 1995作图,血小板稳定化的分值 = (骨胶原面积 + 平滑肌面积) / (巨型吞噬细胞面积 + 细胞外类脂体面积),通过服用普伐他汀 引起血栓构成成分的变化 (WHHL兔子),47,如何选择他汀类降脂药物？,临床疗效（循征医学的证据） 降LDL-C 疗效及达标率 降其它脂蛋白作用 降低心血管死亡率及总死亡率临床结果 调脂以外的作用 安全性 价格,48,生理性他汀类 美百乐镇 唯一水溶性他汀类,脂溶性他汀类,水溶性他汀类,参考：島田 葉子等 : Prog Med 18(5) : 957,1998,氟伐他汀,辛伐他汀,西立伐他汀,阿伐他汀,美百乐镇,49,唯一从哺乳动物代谢产物发现的他汀类 美百乐镇,辻田 代史雄 : Prog Med 18(5):925,1998,H,O,O,O,O,H3C,CH3,H,CH3,OH,美百乐镇,O,H3C,CH3,CH3,OH,H,H,HO,NaOOC,O,细胞色素P450 （CYP）,ML-236B,O2,HO,三共发现的全球第一个 HMG-CoA还原酶抑制剂,50,美百乐镇 强有效 最安全,高度肝脏选择性 肝外副作用少 保证患者长期应用安全性 更少药物相互作用 合并用药副作用少保证患者合并用药安全性,51,52,药物对CYP的竞争及影响引起药物相互作用,药物 A,药物 B,CYP 底 物 特 异 性 不 强,53,54,美百乐镇是被CYP代谢过的产物,55,美百乐镇 更少药物相互作用,在大规模临床试验中与下列药品合用时未见明显相互作用： ACE-I -受体阻滞剂 利尿剂 硝酸甘油 洋地黄类 钙拮抗剂 阿斯匹林 雌激素,56, 普伐他汀组与安慰剂组无显著性差异 * 转氨酶升高; ALT非孤立变化 无显著性差异的结果,Shepherd et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-07. Sacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9. Lipid Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-57. PROSPER Study Group Lancet. 2002, 360:1623-30.,参见有关安全性和处方资料,ALT 3x U