课件：肿瘤发生与免疫系统的关系.pptx

肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战,Seminar,美国 国家癌症法40周年 抗癌挑战巨大,18个月，23公斤 肿瘤疯长无度,免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？,主要内容,1900s,无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少,Paul Ehrlich首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍,一 肿瘤免疫监视假说,开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究,1 肿瘤免疫学的开端,Burnet and Thomas提出假说,1960s-1970s,免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现,动物实验结果与假说不符： 免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别,2 肿瘤免疫监视假说的提出,切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失； 裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)； 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:127,质疑,1990s,免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现,3 肿瘤免疫监视获得肯定,肿瘤免疫监视重新被提出 免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素,合成或功能基因缺陷,肿瘤风险,-干扰素抗肿瘤作用,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456,注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、-GalCer,免疫缺陷：肿瘤发生率,免疫增强：肿瘤发生率,3 肿瘤免疫监视获得肯定,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360,免疫细胞缺陷,免疫分子缺陷,免疫重塑,2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑,清除期、均衡期、逃逸期,免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？,免疫系统 双重作用,免疫监视,长期免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展,4. 免疫监视理论的局限性,Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998 Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674,免疫编辑 三阶段,识别并摧毁变异细胞,二 肿瘤免疫编辑过程,1 免疫清除,3 免疫逃逸,2 免疫均衡,1 免疫清除,免疫监视理论的完善,先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤,血管生成,组织浸润,DAMPs释放,(1) 先天免疫系统的激活,HMGB1 透明质酸,先天免疫响应,NK、Mac、T细胞聚集,免疫识别,NKG2D受体,-干扰素释放,Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360,1 免疫清除,(2) 先天免疫过程的放大正反馈调节,-干扰素正反馈调节 NK、T细胞激活,-干扰素富集,先天免疫加剧,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329360,Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570,1 免疫清除,(3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活,DC细胞激活,DC-NK相互激活,Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333,环境细胞因子,获得肿瘤抗原,Th1 细胞激活,肿瘤细胞残骸,肿瘤抗原复合物,CD8+ CTL 分化,肿瘤 特异性,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360,1 免疫清除,(4) 肿瘤细胞的彻底清除,淋巴细胞归巢,-干扰素,Th1,CTL,清除肿瘤细胞,提供靶点,分泌,维持活性,Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329360,1 免疫清除,先天免疫与获得性免疫系统共同作用,长期过程，可能不断重复,尚未在体内直接观测到,可成为肿瘤发展的终点,肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束,2 免疫均衡,肿瘤基因组不稳定,免疫选择压力,特异性免疫系统发挥作用,-干扰素、CTL、Th1,(1) 免疫与变异的博弈,肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异,选择进化,低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤,S. Loeser et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., 2010, J. Clin. Invest. 120, 2030,临床肿瘤治愈,可成为肿瘤发展的第二个稳定终点,(2) 均衡期的持久战,免疫编辑中时间最长的一个时期,20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见,一生：伴随肿瘤与免疫的平衡,可能重新回到均衡期,有肿瘤细胞存在但不会发病,M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.,(3) 均衡期存在的证据,Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, 2007, Nature, 450:903-908,(3) 均衡期存在的证据,肾脏移植恶性黑色素瘤,肾脏移植,恶性黑色素瘤,源于供体肾脏,供体患黑色素瘤并治愈,15年复查未复发,Rona M. MacKie, 2003, N. Engl. J. Med, 348(6): 567-568,器官移植供体限制,临床治愈：回到均衡期,组织配型,3 免疫逃逸,均衡期,逃逸期,免疫逃逸两方面原因,肿瘤细胞发生改变,肿瘤免疫微环境发生改变,肿瘤细胞遗传不稳定,免疫选择压力,抗原凋变 协同刺激因子等丢失,肿瘤免疫抑制 免疫系统衰退,免疫耐受 免疫抑制,Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570,M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.,(1) 肿瘤细胞改变,免疫系统识别障碍,Ferrone S, 2000, Adv. Immunol. 74:181273,Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570,(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡,产生免疫抑制因子,募集免疫调节细胞,VEGF、TGF-、 galectin 、IDO,调节T细胞(Treg) 髓源抑制性细胞(MDSCs),抑制CTL活性,N. Sengupta et al, 2010, Pathology Research and Practice, 206:1-8,M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.,Hans Schreiber and Donald A. Rowley, 2010, Science , 330:761-762 N. Sengupta et al, 2010, Pathology Research and Practice, 206:1-8,造血细胞 间充质细胞 胞外基质,肿瘤间质,吸引调节T细胞 干扰效应T细胞定向运动,FAP+/ -SMA+间质细胞,趋化因子 SDF-1/CXCL12,中性粒细胞,基质金属蛋白酶 弹性蛋白酶,胞外基质,潜在转化生长因子TGB-,肿瘤微环境免疫抑制,免疫抑制,(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,三 人体中的免疫编辑,三 人体中的免疫编辑,肿瘤研究的主动性：,基因敲除 免疫组分强化或削弱,肿瘤来源：,致癌原诱导肿瘤,移植肿瘤,免疫系统作用研究：,长期临床数据统计,肿瘤研究的被动性：,人与鼠作为研究对象的差异,1 肿瘤内免疫反应影响患者预后,最有力证据！,肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关,比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期,肿瘤特异性免疫细胞浸润,IFN、TNF等细胞因子存在,更高存活率 更好的预后,Galon J, Costes A, et al., 2006, Science, 313:1960-1964,2 免疫功能不全与肿瘤高发有关,艾滋病患者 器官移植受体 先天免疫缺陷者,(1)病毒相关的肿瘤发生率,EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌 疱疹病毒：卡波西氏肉瘤 HPV：宫颈癌,结肠、肺、胰腺、肾、头颈、 内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌,(2)一些非病毒相关肿瘤发生率,Robert D. Schreiber, et al. 2010, Science, 331: 1565-1570,3 肿瘤病人体内自发免疫响应,肿瘤抗原的免疫响应,通常发生于肿瘤不断生长患者体内,肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS),高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞,引起自身免疫疾病,Hu抗原,肿瘤细胞 肺癌、乳腺癌、卵巢癌,正常神经元,免疫系统,表达,表达,Hu抗体,诱导,四 展望,(1) 免疫编辑各时期的主要作用组分,(2)肿瘤抗原变化规律,驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响 抗原类型与细胞的转变间的联系 更接近真实肿瘤发生的实验模型建立,1 免疫编辑理论进一步发展,(4)均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性,(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生,最终免疫靶点，最终效应器,明确免疫识别及生效的通路网络,免疫治疗最艰巨的挑战 辨