课件：阿片替尼肝癌科室会.ppt

肝癌抗血管生成治疗新途径,山东大学第二医院 介入科 艾坦专员 陈贵兵 2016-5-18,VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,III期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,阿帕替尼药物简介1,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,1.阿帕替尼说明书,VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用机制示意图,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,期临床疗效研究,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP (全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,次要研究终点OS (全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标： 总生存期（OS） 次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS）， 3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌,Internal Data,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治疗后4-7天 给予艾坦治疗500mg qd 连续服用8周后进行后续TACE治疗 TACE前4天停止服用艾坦,姑息手术存在高危复发隐忧,肝肿瘤破裂，临近器官侵润 病理切缘阳性病灶 病理证实淋巴结转移 术后DSA造影有残存阳性病灶 合并脉管癌栓/合并胆道癌栓 肿瘤数目3个 术后2个月AFP未降至正常范围,复发率高,生存期短,阿帕替尼,延缓复发延长生存,复发率高,生存期短,延缓复发延长生存,术后复发高危因素-高危七条,结 语,外科手术治疗肝癌历史悠久，经验丰富。目前仍是早期肝癌最有效的治疗手段 从肝胆外科医生的角度看中国肝癌诊疗规范： 早期肝癌仍以手术治疗为主 中期及部分晚期患者可考虑姑息手术，同时联合阿帕替尼延缓复发，延长生存 晚期肝癌则推荐阿帕替尼标准治疗 阿帕替尼成为目前为止HCC最理想、性价比最高的系统性治疗药物,阿帕替尼治疗晚期肝癌病例分享,临沂市肿瘤医院内三科,基本信息,姓名：徐XX 性别：男 年龄：71岁 主诉：腹胀伴返酸、偶伴有腹痛2月余 既往史：无吸烟史、饮酒史，无乙肝病史,简要病史,2015年3月份无明显诱因出现腹胀伴有返酸，偶伴有腹痛，不伴有呕血、黑便，在当地医院行肠镜检查示结肠多发息肉、大肠黑变病，后自服中药治疗（具体不详），效果欠佳，后2015年5月18日到医院就诊，CT检查示肝内多发团块、结节影；门静脉右支及下腔静脉栓子形成；腹腔腹膜后多发淋巴结转移；腹水；双肺多发转移瘤；右髂骨局部骨质密度偏低。后继续回家自服中药，腹胀未见减轻，为继续治疗于6月3日来我院。,肝脏穿刺活检，病理为胆管细胞癌,总胆红素17.7umol/L，白蛋白46.0g/L,凝血酶原时间正常，轻度腹水，无肝性脑病。肝功能Child-Pugh分级：6分，A级,诊 断,肝内胆管细胞癌IV期 双肺转移 腹腔腹膜后淋巴结转移 肝内转移 PS评分 2分 肝功能Child-Pugh分级：A级,治疗目标,晚期肝癌治疗目标: 改善生活质量，延长生存期,治疗方案,手术治疗 局部治疗：射频消融、微波消融、无水乙醇注射等 肝动脉介入化疗 放射治疗 全身化疗：含奥沙利铂方案、亚砷酸等 分子靶向治疗：索拉菲尼 中医药治疗 其他,治疗选择,对于PS 0-2分的患者，则可以依据肝功能Child-Pugh评分系统，分为Child-Pugh A/B和Child-Pugh C两组； 对于Child-Pugh A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。 对于已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（含奥沙利铂方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等。 选择吉西他滨+奥沙利铂,治疗经过,6月11日 吉西他滨1.4，d1,d8;奥沙利铂,150mg,d2,阿帕替尼和舒尼替尼、索拉菲尼类似，属于多靶点药物，主要靶点是VEGFR（血管内皮生长因子受体）。 2014年美国临床肿瘤学会年会（5月30日-6月3日在芝加哥）秦叔逵教授在6月1日报告阿帕替尼一线治疗中国晚期HCC患者的期临床研究结果。 从2010年7月到2012年3月，共有121例患者入选。两治疗组患者的基线特征包括疾病状态，ECOG评分，转移部位数，病理分级及前期治疗情况相似（P0.05）。疗效方面，850 mg组中位进展时间为4.2个月，750毫克组中位进展时间为3.3个月。两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月。 患者对阿帕替尼耐受良好，大部分的不良事件在停药或者减量后缓解。超过2的患者出现转氨酶升高，血小板减少，胆红素升高，高血压，白细胞减少症，手足综合征，疲劳。,诊疗经过,7月11日 吉西他滨1.4，d1,d8;奥沙利铂,150mg, d2；阿帕替尼，850mg，qd,治疗小结1,吉西他滨+奥沙利铂+阿帕替尼治疗过程中出现明显乏力、II度口腔溃疡、III度血小板减少、腹水加重，经对症治疗后，溃疡痊愈，血小板减少纠正，未输注血小板 下一步治疗：阿帕替尼减量至425m