从CREATIVE研究看高血压患者24小时血压和心率管理的重要性.pptx

从CREATIVE研究看高血压患者 小时血压和心率管理的重要性,CON/2015/SLXX; 有效期：2016年8月,1,高血压患者24小时血压和心率管理至关重要,2,CREATIVE 研究介绍,降压“达标”足够吗？,高血压患者血压控制至“正常水平”,心血管事件风险仍高于血压正常者,Non-events%,一项前瞻观察性研究，共纳入754例年龄47-55岁高血压男性和6740例正常血压男性，高血压组接受降压药物治疗，血压控制与正常组基本一致。共随访25-28年，比较两组心血管事件及死亡发生率,Journal of Internal Medicine 2005; 257: 496502,剩余风险的可能原因,诊室血压达标，24小时血压未达标 其他危险因素未消除 肥胖、呼吸睡眠障碍、吸烟、血脂血糖异常等 未知的其他原因,夜间高血压,清晨高血压,隐蔽高血压,BLIND SPOT,夜间血压升高会增加不良临床事件风险,Hypertension. 2008 Jan;51(1)_55-61,*P0.05; P 0.01; P 0.001,夜间血压对全因死亡和心血管疾病的HR及95%CI,夜间血压升高会增加不良临床事件风险,Hypertension. 2008 Jan;51(1)_55-61,*P0.05; P 0.01; P 0.001,夜间血压对全因死亡和心血管疾病的HR及95%CI,对4项研究共3,468例高血压患者数据进行的分析显示：夜间血压能预测死亡、心血管疾病风险。（风险比（HR）表示血压每升高1标准差带来的终点事件风险）,清晨高血压增加卒中风险,Kario k, et al. circulation. 2003; 107(10): 1401-1406,从519例老年高血压患者中，按照年龄和24小时收缩压水平进行匹配，选取符合条件的191例病人，分为晨峰组和无晨峰组，监测其24小时动态血压及脑血管疾病的发生情况，平均随访41个月，晨峰组的卒中发生风险显著高于非晨峰组。,Kario k, et al. circulation. 2003; 107(10): 1401-1406,清晨血压升高导致多靶器官损害,Curr Hypertens Rep (2012) 14:219227,交感神经活性升高是清晨和夜间血压升高的重要机制之一,Curr Hypertens Rep (2012) 14:219227,心率是血压昼夜变化的主要影响因素,Physiol Rep. 2014. 2(11)，e12223,“研究发现，血压昼夜之间的差异主要是源于心率的差异”,心率是交感神经活性的窗口,本研究共纳入243位年龄为50.0 12.1岁的受试者，其中38位是血压正常的健康对照，113位是未经治疗的严重高血压 患者，27 位是血压正常的肥胖患者，65 位为充血性心衰患者。测量每位受试者在仰卧10分钟后的平均动脉压（手指血压），心脏速率（心电图），静脉血浆去甲肾上腺素（高效液相色谱法）和节后传出肌肉交感神经活性（位于腓神 经的微神经）。,1. 吴学思. 中华内科杂志.2006;45(7):601-602. 2. Grassi G , et al. J Hypertens. 1998;16(11):1635-9.,American Journal of Hypertension.2013,26(2):218-226,随访时间（月）,高血压患者心率增快与不良预后相关,纳入528例难治性高血压患者，平均随访4.8年，分析心率与预后的相关性。主要终点事件：致死性和非致死性心血管事件，全因死亡和心血管死亡的复合终点。研究发现：以75次/分为切点，24小时平均心率75次/分显著增加难治性高血压患者主要终点事件达70%,心率75BPM,心血管死亡发生率,Arch Intern Med.2002;162:2313-2321,心率（次/分钟）,心率（次/分钟）,时间（年）,心率过快增加高血压患者的死亡风险,来自Syst-Eur研究的数据，纳入4,582例老年高血压患者，平均随访2年。研究发现：以79次/分为切点，心率升高显著增加老年高血压患者的死亡率达89%,死亡例数/100例患者,夜间心率与高血压患者心血管预后相关性更高,Int J Cardiol. 2013 Sep 30;168(2):1490-5.,心率每增加10bpm的CVE危险比（95%CI）*,1.11 (1.00-1.20) P=0. 031,1.08 (0.99-1.18) P=0. 069,1.13 (1.02-1.22) P=0. 007,24小时心率,日间心率,夜间心率,7,600例高血压患者随访5年，评估动态心率与心血管事件的关系,同日间心率相比，夜间心率是心血管事件更好的预测因子,夜间和清晨心率增快与糖尿病患者肾功能损害相关,一项前瞻性多中心研究，共纳入1,245例2型糖尿病患者，观察家庭自测心率与尿蛋白之间的关系。研究发现，清晨心率、夜间心率、清晨收缩压和夜间收缩压都与2型糖尿病患者尿蛋白含量独立相关,家庭自测心率与血压与2型糖尿病患者尿蛋白危险比,Hypertension Research (2014) 37, 533537,血压和心率的变化同交感神经活性密切相关,24 小时血压和心率的控制对高血压患者至关重要,优选解决方案：长效1受体阻滞剂, 24小时抑制交感活性，实现血压和心率昼夜双重控制,1,高血压患者24小时血压和心率管理至关重要,2,CREATIVE 研究介绍,探索血压和心率 24小时有效控制的 优选方案,CompaRison of bisoprolol with mEtoprolol succinAte susTained-release on heart rate and blood pressure in hypertensiVE patients,研究背景,比较两种长效受体阻滞剂， 在服药的最后4个小时，对心率和血压控制的有效性,受体阻滞剂是降压治疗的初始用药或长期维持用药，富马酸比索洛尔和美托洛尔均可用于高血压的治疗，美托洛尔通过缓释剂型延长药效持续时间，而富马酸比索洛尔的长效来自于它自身的分子特性,研究目的,主要目的： 证实 轻中度原发性高血压患者治疗12周的最后4个小时期间，与基线相比，予富马酸比索洛尔的患者的平均动态心率控制优于美托洛尔缓释片，和/或予富马酸比索洛尔的患者的平均动态舒张压控制不劣于美托洛尔缓释片。,研究目的,次要目的： 1.轻中度原发性高血压患者予富马酸比索洛尔或美托洛尔缓释片治疗12周，通过24小时动态监测观察以下指标与基线相比，比较两药的疗效： 1)最后4个小时平均收缩压的变化 2)24小时平均血压的变化 3)平均日间血压的变化 4)平均夜间血压的变化 5)24小时平均心率的变化 6)平均日间心率的变化 7)平均夜间心率的变化 2.评价两药的安全性 3.评价两药的服药依从性,研究设计,ABPM：动态血压监测,研究设计,富马酸比索洛尔片 规格： 5mg*10片/盒,研究人群（n=186）入组标准 年龄18岁但70岁 适合单药治疗的原发性高血压患者，且为以下两种情况中的一种：筛选前未用过降压药的轻中度高血压或筛选前用过降压药的轻度高血压患者 诊室静息心率70次/分 签署参加本研究的知情同意书,美托洛尔缓释片 规格： 47.5mg*7片/盒,患者有康忻和/或美托洛尔缓释片中国说明书上所列的任何禁忌症，如、度房室传导阻滞、病窦综合征、窦房阻滞、引起症状的心动过缓、严重支气管哮喘或严重慢性阻塞性肺部疾病、严重的外周动脉闭塞疾病和雷诺氏综合征等； 既往用过降压药的中度高血压患者 继发性高血压 合并冠心病 合并急性或慢性心力衰竭 筛选前6个月内发生过脑血管事件 肝肾功能损害（根据当地实验室标准），满足下列至少一条即排除: 1) 血谷丙转氨酶(ALT)正常上限2倍 2) 血谷草转氨酶(AST)正常上限2倍 3) 血清肌酐正常上限2倍 倒夜班的患者 筛选前近3个月参加了其它研究 未行有效避孕措施的育龄期妇女，以及孕妇和哺乳期妇女 无法律能力或法律能力受限 研究者判定其它不适合参加研究的情况，如研究期间有择期手术者,排除标准,研究中心,*国家协调者,一般信息（ITT人群）,*富马酸比索洛尔组男性患者较多,*性别作为协变量引入分析模型，消除性别对结果的影响,研究中服药情况,CON/2015/SLXX; 有效期：2016年8月,低剂量组：富马酸比索洛尔5mg，美托洛尔缓释片47.5mg；中等剂量组：富马酸比索洛尔7.5mg，美托洛尔缓释片71.25mg； 高剂量组：富马酸比索洛尔10mg，美托洛尔缓释片95mg；其他剂量：未严格按照低/中/高剂量组的定义加量，有药物减量、漏服等情况发生的,主要终点: 最后4小时平均动态心率,CON/2015/PE02V1; 有效期：2016年7月,两组治疗后较基线最后4小时平均心率均显著降低，富马酸比索洛尔（康忻）组优于美托洛尔缓释片组,平均心率 次/分,75.6710.68,67.9310.00,73.999.90,70.4810.67,P0.0001,P=0.0011,主要终点: 最后4小时平均心率变化（ITT）,*性别作为协变量引入模型,两组治疗后较基线最后4小时平均心率均显著降低，富马酸比索洛尔组优于美托洛尔缓释片组,富马酸比索洛尔（康忻,美托洛尔缓释片,Lsmeans -3.79 (97.5% CI:-7.45,-0.14),p=0.0202,主要终点: 最后4小时平均动态舒张压,*性别作为协变量引入模型,两组治疗后较基线最后4小时舒张压均显著降低，富马酸比索洛尔片（康忻）组略优于美托洛尔缓释片组,最后4小时舒张压（mmHg）,85.2810.26,81.9510.61,85.6811.59,82.4310.04,P0.0014,P=0.0168,两组治疗前后最后4小时舒张压比较（ITT*）,两组治疗前后最后4小时舒张压变化比较（ITT*）,主要终点: 最后4小时平均动态舒张压,*性别作为协变量引入模型,两组治疗后较基线最后4小时舒张压均显著降低，富马酸比索洛尔片（康忻）组略优于美托洛尔缓释片组,最后4小时平均平均动态舒张压变化比较（ITT*）,富马酸比索洛尔,美托洛尔缓释片,Lsmeans -1.00 (97.5% CI:-4.79,2.78),治疗前后最后4小时舒张压变化（mmHg）,P=0.5459,次要终点: 不同时段血压和心率控制的比较,对不同时段心率的控制富马酸比索洛尔（康忻）均显著优于美托洛尔缓释片；对不同时段血压的控制富马酸比索洛尔均略优于美托洛尔缓释片,*组内治疗期末与基线比较，P0.01, # 组间比较,亚组分析,对于基线诊室心率80bpm的患者， 富马酸比索洛尔（康忻）显示出更优的降低心率的作用,次要疗效指标,P=0.5487,P=0.0527,血压应答：舒张压90mmHg或舒张压较基线下降10mmHg； 心率应答：心率较基线下降10%,两组治疗前后血压应答率及心率应答率无显著性差异,不良事件总结表(SS),安全性评估: 两组安全性相似,*两组间比较无显著统计学差异,安全性评估,CON/2015/PE02V1; 有效期：2016年7月,各系统研究药物相关的不良事件的发生频率(SS),*RHR=50次/分,依从性对比,两组药物依从性,富马酸比索洛尔（康忻）依从性略优于美托洛尔缓释片,总 结,关注24小时血压控制，减少高血压治疗“剩余风险” 交感神经活性升高是清晨和夜间血压升高的重要原因之一，心率是交感神经活性的窗口 富马酸比索洛尔片（康忻）24小时长效作用，有效控制