抗癫痫、抗惊厥药.ppt

抗癫痫药与抗惊厥药,院 系：医学院 授课教师：陈秋,PINGDINGSHAN University,癫痫又称羊角风、羊癫疯，神经科常见病，发病率较高；多原因致大脑某些神经细胞群异常放电，并向周围扩散，引起发作。发作时常伴有脑电异常。 人体休息时，一个大脑皮质锥体细胞的放电频率一般保持在110次/秒之间，而在癫痫病灶中，一组病态神经元的放电频率可高达每秒数百次。,PINGDINGSHAN University,概述,原发性：（病因未明）。 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑膜炎、脑积水、脑脓肿、炎性肉芽肿、脑外伤、脑发育异常、脑萎缩颅脑手术后遗症、脑局部疤痕、脑变性疾病所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。（如图）,正常脑细胞,药物作用,抑制放电（无）,稳定膜；抑制放电扩散（主要）。,PINGDINGSHAN University,抑制过程，不抑源头,癫痫发病特点,1. 发作时，脑灰质神经元群过度放电. 局部病灶神经元同时去极化，发生高频、短暂、阵发性、 同步、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱）、爆发式放电（先兆）。 2. 病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现,出现惊厥症状； 3.可分别有运动，感觉和精神方面的异常。 （视频）,EEG,脑电图,The reasons for falling sickness,向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电； 向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电。 提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关。,谷氨酸,GABA,【治疗思路】 抑制谷氨酸； 兴奋GABA（中枢抑制性递质）,癫痫发作类型,1.部分性发作（partial seizures） （1）单纯性部分性发作（simple partial seizures）某一局部或一侧肢体的强直、阵挛性发作，或感觉异常发作，历时短暂，意识清楚。也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉。,癫痫发作类型,2.全身性发作（generalized seizures） （1）大发作（全身强直-阵挛发作,tonic-clonic seizures） 突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛。常伴尖叫、面色青紫、尿失禁、舌咬伤、口吐白沫或血沫、瞳孔散大。持续数十秒或数分钟后痉挛发作自然停止，进入昏睡状态。醒后有短时间的头昏、烦躁、疲乏，对发作过程不能回忆。若发作持续不断，一直处于昏迷状态者称大发作持续状态，会危及生命。,（2）癫痫持续状态(grand mal and status epilepticus) 多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。,（3）小发作：多见于儿童，又称失神发作（absence seizures） ，突发性精神活动中断，意识丧失、可伴肌阵挛或自动症（而无全身痉挛现象） 。 一次发作数秒至十余秒，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然恢复， 每日可发作数十次甚至百余次。有时可有节律性眨眼、低头、两眼直视、上肢抽动。,癫痫发作类型,（4）精神运动性发作（又称复杂部分性发作）：精神感觉性、精神运动性及混合性发作。多有不同程度的意识障碍及明显的思维、知觉、情感和精神运动障碍。 可有神游症、夜游症等自动症表现。 有时在幻觉、妄想的支配下可发生伤人、自伤等暴力行为。举动无动机、无目标、盲目而有冲动性，发作持续数小时，有时长达数天。病人对发作经过毫无记忆。,（5）局限性发作：一般见于大脑皮层有器质性损害的病人表现为一侧口角、手指或足趾的发作性抽动或感觉异常，可扩散至身体一侧。当发作累及身体两侧，则可表现为大发作。,我国现状,我国癫痫患病率7 ，全国癫痫患者约800万之多，每年有40万新发病人。09岁患者占发病人数的38.5%，10岁到29岁年龄组占近40%。,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，不良反应发生率较高。,第一节 抗癫痫药,PINGDINGSHAN University,【作用特点】 1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用治疗量，6-10天达稳态血浓。 2、个体差异大，吸收慢且不规则。有条件最好在临床药物监控下（TDM）给药，剂量个体化。 3、在治疗量下，无中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。 4、不影响智力发育（苯巴比妥类影响智力发育）。,苯妥英钠（又名大仑丁）,PINGDINGSHAN University,1、膜稳定作用 不抑病灶的高频放电，但可稳定各种组织可兴奋膜的膜电位（如中枢、外周神经元、心肌细胞）；阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+、Ca2+通道，抑制Na+、Ca2+内流）。 2、增强中枢GABA功能 抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl-内流而致超极化, 抑制高频放电。 。,PINGDINGSHAN University,作用机制,GABA,（）,+,+,苯妥英钠,苯妥英钠,GABA,GABA,BDZ,地西泮,1、抗癫痫大发作（首选）、精神运动性发作效好。小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发小发作）。 2、治疗外周神经痛：三叉神经痛、坐骨神经痛、舌咽神经痛（机理：膜稳定作用）。 提高周围神经对电刺激的兴奋阈，并抑制脑干三叉神经脊髓束内的突触传导而起到治疗作用的。 3、抗心律失常：室性，特别是强心苷中毒（首选）。 直接抑制心室和心房的异位自律点，缩短不应期;还可抑制Ca2+内流，降低心肌自律性，。,PINGDINGSHAN University,临床应用,促进Ca2+内流,三叉神经痛： 在头面部三叉神经分布区域内，发病骤发、骤停；闪电样、刀割样、烧灼样、顽固性、难以忍受的剧烈性疼痛。机械性压迫、缺血、髓鞘营养代谢紊乱等可能是髓鞘脱失的诱发因素。有近50%的三叉神经痛患者误以为自己患的是牙疼。,三叉神经痛,三叉神经痛也称“脸痛”，又“痛性痉挛”，人称“天下第一痛”。多有触发点（ “扳机点”）， 因说话、洗脸、进食、刷牙、震动、冷刺激、体位，触碰面部某部位诱发疼痛，多在鼻翼旁、上唇升侧及牙齿等处，一触即发，以致不敢洗脸、刷牙、理发、吃饭和说话等，对自己生活和行动十分小心。 治疗原则：早期中医调，临时卡马顶，根治减压术，复发可毁损。 治疗三叉神经痛最好方法是伽玛刀（过程简单，疗效好，复发率低）。随着显微血管减压术的开展，认为病因是邻近血管压迫了三叉神经根所致。经术疗，可完全缓解。对药物治疗无效、一般健康良好且年龄在岁以下者，可采用术疗。,坐骨神经痛90%为腰椎间盘突出引起。部分可通过休息、牵引、理疗得到缓解，解决一时痛苦。当受凉、劳累、姿势不正确时就易复发或加重。 患者首先要注意改变生活方式，多做康复锻炼；尽可能避免穿带跟的鞋（重心前移疼痛加重）；应卧硬板床，取平卧位，保持脊柱稳定，减少椎间盘承受的压力。,坐骨神经痛,常在35岁以后起病，男较女多见。突发疼痛，其性质同三叉神经痛相似，位于扁桃体、舌根、咽、耳道深部等，呈间歇性发作，每次持续数秒至12分钟，可因吞咽、讲话、咳嗽、呵欠等诱发，在咽后壁、舌根、扁桃体窝处可有疼痛触发点。,舌咽神经痛,1、局部刺激：（强碱性，PH=10.4）胃肠道反应，应pc。静注可致静脉炎（少用）。 2、齿龈增生：久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致按摩牙龈。 3、神经系统反应：小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药36个月可消退。 4、过敏反应：粒细胞，血小板，再障，肝损害。 5、巨幼红细胞贫血：久用，可因抑FH2还原酶，致巨幼红细胞贫血。故应补充：甲酰四氢叶酸+VB12,不良反应及注意,PINGDINGSHAN University,6、可致畸胎。 7、低血钙：因药酶诱导致VD代谢加速骨软化症(Ca2+)； 女性多毛，男性乳房增大“异性化”； 新生儿凝血障碍(溶血) 补VK 。,妊娠禁用,注：中毒的最低浓度：20 g/ml 【治疗浓度的2倍】,本品血浆蛋白结合率PBR高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。,PINGDINGSHAN University,药物相互作用,【特点】 30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫（机制同苯妥英钠）。是广谱抗癫痫药。 对精神运动性发作（首选）、大发作效好，对小发作效差。 对外周神经痛（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。【是三叉神经痛的首选药，如无效可继服苯妥英钠】。 预防和治疗躁郁症（双相情感障碍）； 【原理】同苯妥英钠。,卡马西平（又名酰胺咪嗪）,PINGDINGSHAN University,一般不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。 严重不良反应：有骨髓抑制、过敏反应（肝毒性）、低血钙（致骨质疏松）、心律失常等。监测血浓。,PINGDINGSHAN University,【不良反应】,苯巴比妥 苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强（影响智力），不作长期维持用药。 扑米酮（primidone）又名扑痫酮 在体内主要代谢为苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，扑米酮及代谢产物都具抗癫痫活性。临床主要用于其他抗癫痫药无效的大发作、精神运动性发作，对小发作无效。与苯妥英钠合用能增效。,PINGDINGSHAN University,扑米酮,苯巴比妥,乙琥胺（ethosuximide）：小发作首选，对其他癫痫无效。主要不良反应：粒细胞。作用与阻断Ca2+通道有关。 丙戊酸钠（Sodium Valproate）：广谱，混合发作好。尤对小发作效好，但因有肝毒(最大)，不作首选。（机制：抑制GABA代谢酶，增强GABA功能；阻滞钠钙通道） 【不良】可致肝损伤，谷丙转氨酶，查肝功，致畸。 苯二氮 类 地西泮：癫痫持续状态首选（iv）。 硝西泮(nitrazepam) 氯硝西泮（clonazepam）,主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选,PINGDINGSHAN University,其他： 加巴喷丁：促进GABA释放； 氨己烯酸：抑制GABA分解。,一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）。 大发作：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等； 癫痫持续状态：地西泮首选（iv）； 精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等； 小发作：乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。 二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍为对症治疗，用药可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药浓。,抗癫痫药物应用的一般原则,PINGDINGSHAN University,三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。 四、关于停药换药 癫痫治疗中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。 五、关于毒副作用：多数抗癫痫药久用可致粒细胞，定期检查血象；有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。 【注】驾车条件：抗癫痫药撤药后6个月再驾车。,PINGDINGSHAN University,(过渡法换药),惊厥：又称“惊风”，俗名“抽风”。是小儿时期常见的一种急重病证，以临床出现抽搐、昏迷为主要特征。任何季节均可发生，一般以15岁的小儿为多见，年龄越小，发病率越高。其证情往往比较凶险，变化迅速，威胁小儿生命。所以，古代医家认为惊风是一种恶候。是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身或局部骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等），常伴意识障碍，这种神经系统功能暂时紊乱，神经细胞异常放电的现象，大多由于过量的中枢神经性冲动引起，亦可由于末梢神经肌肉刺激阈的降低，如血中游离钙过低引起。,第二节 抗惊厥药,PINGDINGSHAN University,兴奋,惊厥,惊风的症状，临床称八候：搐、搦、颤、掣、反、引、窜、视。由于惊风的发病有急有缓，证候表现有虚有实，有寒有热，故临证常将惊风分为急惊风和慢惊风。小儿神气怯弱，元气未充，不耐意外刺激，若目触异物，耳闻巨声，或不慎跌仆，暴受惊恐，使神明受扰，肝风内动，出现惊叫惊跳，抽搐神昏。 为什么婴幼儿容易出现高热惊厥呢？这是因为婴幼儿的神经系统发育不完善，如大脑皮质的抑制功能差，神经髓鞘未完全形成，一旦受到外界剌激（如高热等），兴奋容易扩散而引起抽搐。,本病西医学称小儿惊厥,惊厥,（1）其中伴有发热者，多为感染性疾病所致。颅内感染性疾病常见有脑膜炎、脑脓肿、脑炎、脑寄生虫病等；颅外感染性疾病常见有高热惊厥、各种严重感染（如中毒性菌痢、中毒性肺炎、败血症等）。以上呼吸道感染最为多见。 典型临床表现：意识突然丧失，多伴有双眼球上翻，凝视或斜视，面肌或四肢肌强直，痉挛或不停地抽动。发作时间可由数秒至几分钟，有时反复发作，甚至呈持续状态。而每次惊厥均有脑细胞功能紊乱，引起细胞异常放电，加之惊厥过程中有不同程度的缺氧状态，因此对中枢神经系统造成一定的损害，严重的热性惊厥可遗留神经系统的后遗症。,（2）不伴有发热者，多为非感染性疾病所致。除常见的癫痫外，还有水及电解质紊乱、药物中毒、食物中毒、遗传代谢性疾病、脑外伤、脑瘤等。无热惊厥常见于代谢性疾病，营养障碍性疾病(如氨基酸代谢性疾病、苯丙酮尿症、低钙、低钠、高钠、低钾、低血糖、维生素B6依赖症)；各种中毒性脑病、中枢神经系统病变(先天畸形、外伤等)、癔病、癫痫等。此类疾病通常不发热，但有时因惊厥时间较长，也可以引起体温升高。此时发热为惊厥的后果而不是原因，一般通过详细的询问病史，寻找疾病的原发灶和病因后，热性惊厥和无热惊厥不难鉴别。,【临床诊断】,1突然发病，出现高热、神昏、惊厥、喉间痰鸣、两眼上翻、凝视，或斜视，可持续几秒至数分钟。严重者可反复发作甚至呈持续状态而危及生命。任何颅外感染所致的突发高热，均可引起小儿惊厥，故高热惊厥为婴幼儿时期最常见的惊厥原因。 有的眼部、面部、手足部肌肉微微抽动，然后逐渐扩散到其他部位；刚出生的小儿发生惊厥症状很不明显，仅有不吃奶、两眼睁着、眼球固定不动、眼睑可稍有抽动，口唇周围青紫，必须仔细观察；,惊厥,也有的小儿惊厥同时有头痛、烦躁、喷射性呕吐、嗜睡，甚至昏迷；有的小儿惊厥不省人事，眼球固定或上翻、斜视、头转向一侧或后仰、口吐白沫、面及手部肌肉强直或时时出现不自主抽动、屏气。惊厥时间可长可短，一般数秒钟至十几分钟，惊厥时间长可发生大小便失禁现象。,惊厥,2可有接触传染病人或饮食不洁的病史。 3中枢神经系统感染患儿，脑脊液检查有异常改变，神经系统检查出现病理性反射。 4细菌感染性疾病，血常规检查白细胞及中性粒细胞常增高。 5必要时可作大便常规及大便细菌培养、血培养、摄胸片、脑脊液等有关检查。,惊厥,一次惊厥发作对近记忆力有一过性影响，相当于脑震荡所致损害；惊厥持续状态可产生严重脑损害，而致智力低下。,【常用药】 硫酸镁、巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）。,惊厥,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。 1口服：泻下；利胆。泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流。 2注射：抗惊厥；降压。主要用于产前子痫等惊厥和妊高症。 （机理：Mg+对抗Ca+ 可致肌松。中枢抑制）。 注意： 严格掌握剂量（滴注速度）； 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）。 备用Ca2+剂，抢救。 3局部外用：50%高渗溶液湿敷，消炎消肿。,硫酸镁（magnesium sulfate）,PINGDINGSHAN University,惊厥,子痫惊厥的首选药是硫酸镁,金银花、连翘、薄菏疏风清热； 防风、蝉蜕、菊花祛风解痉； 僵蚕、钩藤熄风定惊。 另加服小儿回春丹以清热定惊。 喉间痰鸣者，加竹黄、瓜蒌皮清化痰热； 高热，便秘、乳蛾红肿者，加大黄或凉膈散釜底抽薪； 以往有高热惊厥史患儿，在感冒发热初起，宜加服紫雪散以防惊厥发作。,惊厥,【中药治疗】,常用药,【中成药】,小儿牛黄散、小儿回春丹用于风热惊风； 紫雪散（丹）用于急惊风抽搐较甚者； 安宫牛黄丸用于急惊风高热抽搐者。,惊厥,【外治疗法】,1鲜地龙捣烂为泥，加适量蜂蜜摊于纱布上，盖贴囟门以解痉定惊。用于婴儿急惊风诸证。 2牙关