卵巢上皮癌诊治进展.ppt

卵巢上皮癌诊治进展,重庆市肿瘤医院 周 琦 重庆 2009.06.19,卵巢癌病死率居妇科恶性肿瘤首位，在妇女恶性肿瘤死亡中居第4位，发生于各年龄段,但高发于绝经后女性 80的卵巢癌患者在确诊时已属晚期，5年生存率仅为30左右 早期卵巢癌几乎没有症状，缺乏有效的早期诊断手段 早期卵巢癌(EOC)的治疗效果明显优于晚期,5年生存率可达90,现状,卵巢上皮癌早期诊断,一、EOC早期诊断面临的主要问题 二、血清标记物与卵巢癌早期诊断 三、蛋白质组标记物与卵巢癌早期诊断,卵巢上皮癌早期诊断进展,一、EOC诊断面临的主要问题 二、血清标记物与卵巢癌早期诊断 三、蛋白质组标记物与卵巢癌早期诊断,一、EOC诊断面临的主要问题, 理想的卵巢癌早期诊断方法应具备条件 1、有足够的敏感性 2、有很高的特异性,对中晚期肿瘤有较高的敏感性， 对早期或者亚临床阶段的肿瘤敏感性不够,可用于筛查特异性应达到99.6， 单项肿瘤标记物均不能达到如此高的特异性, 对象人群如何确定 卵巢癌高危人群 有卵巢恶性肿瘤、乳腺癌、结肠癌或子宫内膜癌 病史，卵巢癌家族史家族史 BRCA1、BRCA2突变者 促排卵药物的应用史 绝经后女性？ 未产或排卵年增加 筛查与成本,卵巢癌三联征” 即年龄4060岁、卵巢功能障碍、胃肠道症状，可提高对卵巢癌的警戒 不要忽视妇科检查,卵巢上皮癌早期诊断进展,一、EOC早期诊断面临的主要问题 二、血清标记物与卵巢癌早期诊断 三、蛋白质组标记物与卵巢癌早期诊断,二、血清标记物与卵巢癌早期诊断,是EOC诊断研究的重点 发现对早期卵巢肿瘤敏感性和特异性均高的生物标记物,CA125,1、最常应用的卵巢血清标记物 2、主要应用于临床病情的监测和辅助诊断 3、联合其他手段进行早期诊断可以提高敏感性,CA125联合经阴道盆腔超声可以提高早期筛查EOC的特异性,Complex ovarian lesion suspicious for malignant disease.,Simple ovarian cyst.,HE4（人附睾蛋白4 human epididymis protein 4 ）,1、单项检测用于卵巢癌早期诊断有较高的敏感性 实验研究表明：EOP浆乳癌93%，内膜样癌100%阳性表达,HE4 is overexpressed and secreted as a glycoprotein by ovarian carcinoma cells.,2、联合CA125检测可提高卵巢恶性肿瘤诊断敏感性,Cancer Research 65, 2162-2169, March 15, 2005,HE4,HE4 is expressed by subtypes of ovarian carcinomas.,其他肿瘤标志物,Serological tumor markers for ovarian cancer,卵巢上皮癌早期诊断进展,一、EOC早期诊断面临的主要问题包括 二、血清标记物 三、蛋白质组标记物,三、蛋白质组标记物,最新的EOP诊断筛查技术采用表面增强激光解析电离飞行时间和基质增强激光解析电离飞行时间对血清蛋白进行质谱分析 结合生物信息学技术和人工智能技术基础上的信息运算法则，发现特异性的肽峰作为肿瘤标记物阳性，进行EOP筛查,基质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱工作站,2002年，Petricoin在Lancet报道，发现卵巢癌血清蛋白5个特异变化的蛋白峰，以此作为血清蛋白肿瘤生物标记物，对标本进行独立双盲检测，成功的从116例标本中鉴别出50例卵巢癌患者。获得了100的灵敏度，95特异性以及高达94的阳性预测值。,2007年，Bengtsson对64例标本进行了大规模蛋白质组分析，对64例来自不同期别的卵巢肿瘤组织标本以及正常组织进行分析，发现了有意义的蛋白点217个，最终利用免疫组织化学的方法验证了其中5个特异蛋白并制成抗体作为检测标记物使用。,蛋白质谱分析技术目前存在的问题,首先，对关键质谱峰没有统一鉴定标准 其次，结果分析的可重复性有待进一步证实,SELDI流程,芯片类型选择,上样,未结合成分洗脱,SELDI蛋白质阅读机分析,2008年Gagnon联合应用蛋白质组学、免疫学、ELISA 验证卵巢癌患者血浆肿瘤相关自身抗体(anti S100 A7)，并进行了初步临床试验，在卵巢癌组和健康对照以及良性卵巢肿瘤组间差异显著。,小结,理想的EOC诊断应该具有高的敏感性和特异性 目前临床应用中还是将血清CA125检查和经阴道彩色多普勒检查作为一线筛查手段 利用质谱技术和血清蛋白质组学技术发现了很多敏感性和特异性均高的生物标记物，但仍需进一步证实和临床试验,卵巢上皮癌治疗,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用 二、卵巢上皮癌化疗 三、巩固或维持化疗 四分子靶向治疗,卵巢上皮癌治疗进展,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用 二、卵巢上皮癌化疗 三、巩固或维持化疗 四、分子靶向治疗,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用,手术治疗的目的 切除全部肿瘤 最大限度的减瘤术（中晚期患者） 手术分期明确肿瘤的部位及范围 减瘤术后增加对化疗的敏感性,初始治疗采用开腹肿瘤减灭术,适合各期肿瘤 切除肿块时尽可能保持包膜完整 应切除全子宫及双侧卵巢和输卵管、大网膜切除，对可疑转移和/增大的淋巴结切除 在允许条件下应尽最大努力切除肿瘤，争取达到残存肿瘤小于1cm 盆腔外没有肿瘤存在证据的患者或盆腔外肿瘤结节小于2cm的患者（推测为IIIb期）应行双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结活检 对在广泛分期手术的基础上明确为IA期或IC期、分化程度为1-3级、要求保留生育功能者，可行单侧附件切除术,NCCN肿瘤临床治疗指南（2009年1月版）,特别指出双侧卵巢受累不适合保留生育功能，不适合采用手术的III/IV期患者可考虑新辅助化疗，先通过穿刺活检，腹腔镜活检等明确诊断）。 临床高度怀疑卵巢癌若是穿刺细胞学为阳性与患者充分沟通后可先行化疗，再进行减瘤术；初次减瘤术如残存肿瘤无法切净，化疗3周期或化疗6周期后可考虑再行手术。,NCCN肿瘤临床治疗指南对既往手术不彻底和/或分期不全面的处理（2009年1月版）,考虑为IA期或IB期的G1：分期手术 考虑为IA期或IB期的G2： 分期手术 有残余瘤灶，完成手术分期 无残留灶，6个周期化疗或完成手术分期 考虑为IA期或IB期的G3：及IC期 6个周期化疗（无残留）或完成手术分期 II、III、IV期 估计残留灶仍可切除：细胞减灭术 估计残留灶无法切除：6-8个周化疗或3-6疗程后再手术,NCCN肿瘤临床治疗指南版术后按病理诊断分期的治疗2009年1月,IA期或IB期： G1观察，G2 观察或TP3-6疗程，G3TP3-6疗程 IC期，G1-3期： TP3-6疗程 II、III、IV期： 紫杉醇+卡铂6疗程（category1）； 选择性对部分病例行再次手术； 对细胞减灭术后无大块残留的患者给予腹腔化疗,卵巢上皮癌治疗进展,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用 二、卵巢上皮癌化疗 三、巩固或维持化疗 四、分子靶向治疗,二、卵巢上皮癌化疗,卵巢上皮癌是化疗敏感肿瘤，一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解。 但即使达到完全缓解的病人仍有50-70%复发，使晚期癌病人的5年生存率仅为20%左右，多数病人死于肿瘤复发耐药。 新药如托泊普替康、健择、多烯紫杉醇、脂质体阿霉素等经过近年的临床使用结果表明其疗效相似，均属中等有效，对顺铂耐药复发治疗的有效率15-25%，对肿瘤在化疗中进展或未控的难治性卵巢癌有效率仅10%。,二、卵巢上皮癌化疗,（一）、铂类、紫杉类联合化疗,铂类联合化疗优于非铂类联合化疗。 一些证据表明铂类联合化疗优于单药铂类化疗。 含蒽环类药物的CAP方案较CP方案的生存率要高5%左右。但因阿霉素的使用同时增加了毒副作用，临床中仍多选择CP方案。 顺铂和卡铂之间疗效无差别。,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,1.化疗中未控或治疗后复发转移者称复发癌 铂类耐药：肿瘤在顺铂为基础的一线治疗中未控或无化疗间隔6个月 复发癌特点：复发间隔越来越短，疗效维持时间越来越短，疗效越来越差，耐受性越来越差，生活质量越来越低。,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,2、复发癌的治疗原则,（1）铂类耐药：对铂类联合化疗很少有效，选择无交叉耐药的药物或新药，新药RR13-26，生存期短9-12月。 （2）铂类敏感：对铂类治疗仍可能有效，但大多数病人经反复复发和治疗， 一般生存1-2年。 （3）无化疗间隔18个月者，可能生存2-3年。化疗应同初次化疗疗效同非理想减瘤晚期癌应积极治疗。 （4）姑息治疗：复发病人终将耐药，重视权衡化疗得失、生存质量、一般状态、脏器功能，曾接受的化疗药物与毒性，加强医生与病人的交流，尊重病人意愿，选择适当治疗方案。,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,3.早期单纯CA125升高的治疗时机,NCCN肿瘤临床治疗指南2009年1月版中CA125升高的处理： 延迟治疗（2B） 立刻接受复发治疗（2B） 临床实验。 指南中指出若CA125升高无论选择何种治疗均应先行影像学检查,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,多数学者赞同，临床或影像学发现肿物或出现相关的症状为复发，应该治疗。 近年ASCO教育篇推荐： 早期CA125升高可观察随诊，可用激素治疗，如来曲唑2.5qd或TAM20mg bid及孕激素 临床或影像学发现肿瘤或出现相应症状，当CA125逐渐上升或达200-400 u/ml予以治疗。 多数学者认为早期开始化疗无生存益处，因为早期化疗肿瘤耐药，骨骼储备功能下降，生活质量下降，发现肿瘤时既无有效化疗方案又不能耐受足量化疗。,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,4.铂类敏感复发癌的化疗,联合化疗: 多数学者主张首选联合化疗，联合化疗适合肿瘤负荷大，有明显症状，肿瘤进展快，TFI间隙18月的病人缓解症状改善生存质量，是姑息治疗需解决问题，在主要治疗之后需长的TFI有利病人恢复逆转耐药。 单药化疗: 单药化疗更适合年老体弱，肿瘤负荷小，无明显症状，进展慢的病人，多用CBP、Taxol,二、卵巢上皮癌化疗,（二）、复发卵巢上皮癌的化疗,5.铂类耐药复发癌的化疗,原则：应选择未用过的化疗药，选择新药，单药或联合方案 常用的单药：拓普替康、健择、异环磷酰胺、开普拓、草酸铂（、卡铂、脂质体阿霉素、六甲嘧胺 常用联合化疗方案：Taxol/CBP, IFO/VP-16, GM/DDP, Doxli/DDP, CPT11/MMC NCCN肿瘤临床治疗指南2009年1月版： 托泊普替康每周疗法治疗复发卵巢癌,小结,化疗是晚期卵巢恶性肿瘤的重要治疗措施，要及时、足量、规范 一线化疗仍然推荐TP，也可以选用CP 二线化疗药物较多，但并没有首选的化疗方案 复发卵巢癌铂类敏感亦再选择铂类化疗 托泊普替康每周疗法治疗复发卵巢癌被推荐,卵巢上皮癌治疗进展,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用 二、卵巢上皮癌化疗 三、巩固或维持化疗 四、分子靶向治疗,三、巩固或维持化疗,近年来晚期（III、IV期）卵巢上皮癌的治疗，由于积极的肿瘤细胞减灭术及铂类为主的联合化疗的应用，使大部分患者获得临床完全缓解（CR）。 但是，这些获得CR的患者中70%以上仍将出现复发，且中位复发时间不到2年。 复发后预后差，复发后中位生存23个月，极少数大于60个月。 有关获得CR患者是否继续巩固治疗或维持治疗是目前卵巢癌治疗争论焦点之一。,三、巩固或维持化疗,巩固或维持治疗是指患者获得CR后继续给予治疗，包括盆腹放疗、高剂量放疗、腹腔内应用放射性32P；或给予单药化疗、延长应用术后辅助化疗疗程数，免疫治疗等以提高疗效。 Thomas复习了28篇有关全腹放疗研究的文献，未能证明全腹放疗作为巩固治疗的价值。 2005年ASCO年会上Pfisterer等报道： 对1999年12月-2002年3月中308例II-IV期患者6程Taxol/CBP,方案治疗后随机分成两组，一组观察，另一组给予4程托泊替康，经分析表明两组的生存率无统计学差异。,三、巩固或维持化疗,有关生物制剂也亦作为众多维持治疗的研究，现有的研究如干扰素等亦未能证明其作为维持治疗给患者带来的益处。 作为临床医生如何看待卵巢癌巩固维持治疗的作用，最重要的是每位患者都应有和医生充分沟通的机会，其目的是为患者提供充分的信息使之对是否维持治疗作出理智的选择。,卵巢上皮癌治疗进展,一、外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用 二、卵巢上皮癌化疗 三、巩固或维持化疗 四、分子靶向治疗,四、分子靶向治疗,靶向治疗的特点： 与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。 同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。 与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上可能起到增效作用。,四、分子靶向治疗,卵巢癌相关的ErbB受体： ErbB1(表皮生长因子受体, EGFR)和ErbB2(Her2/neu) 其中以EGFR抑制剂临床应用最广。,Gefitinib,Erlotinib（C225）,Cetuximab,（一）、ErbB受体家族抑制剂,四、分子靶向治疗,抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。 Bb