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2019/8/9,1,质量控制与质量保证,质量管理部 崔凤云 2011年10月,定义： 质量：是指产品或工作优劣的程度。 质量管理：是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量控制、质量保证和质量改进来使其实现的所有管理职能的全部活动。 实施质量管理应具备软、硬两种实力。 软实力：是指管理质量，其重点，第一是管理人员的经验和素质；第二是质量保证，建立规章制度并严格执行，奖罚分明。 硬实力：是指质量检验，其重点是质量指标的设定。,2019/8/9,2,第十章 质量控制与质量保证,药品生产企业质量目标： 确保药品符合质量标准、药品注册和药品生产经营管理法规要求。不会因药品缺乏安全性、有效性、质量无保证，导致病人处于危险的境地。,2019/8/9,3,药品生产企业实现质量目标的途经： 1、明确职责：从企业领导、各部门及操作者均有明确的职责； 2、制度保证：完善的设计、正确的实施包括GMP、质量保证和质量控制在内的质量保证体系； 质量保证的定义：确信产品能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划、有系统的活动，称为质量保证。,2019/8/9,4,质量保证分为内部质量保证和外部质量保证，内部质量保证是企业管理的一种手段，目的是为了取得企业领导的信任。外部质量保证是在合同环境中，供方取信于需方信任的一种手段。因次，质量保证的内容绝非是单纯的保证质量，而更重要的是要通过对那些影响质量的质量体系要素进行一系列有计划、有组织的评价活动，为取得企业领导和需方的信任而提出充分可靠的证据。 本规范表述的质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。,2019/8/9,5,本规范第九条要求质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,2019/8/9,6,质量控制：是指企业内部为达到和保持质量而进行控制的技术措施和管理措施方面的活动。 新版GMP对质量控制的要求内容包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。 本规范第十二条对质量控制的基本要求： （一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动； （二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行,2019/8/9,7,环境监测，以确保符合本规范的要求； （三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样； （四）检验方法应当经过验证或确认； （五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录； （六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录； （七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,2019/8/9,8,质量控制和质量保证包括九节内容： 质量控制实验室管理； 物料和产品放行； 持续稳定性考察； 变更控制； 偏差处理； 纠正措施与预防措施； 供应商的评估与批准； 产品质量回顾分析； 投诉与不良反应报告。 文字内容达新修订GMP的四分之一以上。,2019/8/9,9,2019/8/9,10,第一节 质量控制实验室管理,质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代表的批产品（物料）质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。 管理的关键环节（即高风险环节）：人员；设施、设备、材料；取样和样品；检验方法和检验过程；检验结果超标调查；质量控制实验室管理文件。 本节要求配合药典的相关要求实施。,第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。 企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。 完善条款。明确企业应根据检验内容、检验工作量和获取检验结果的时间要求，配置适当的实验室人员、设施、设备的管理原则。,2019/8/9,12,第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。 完善条款。 明确质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验；（包括学历、工作经验、工作能力等具体要求，重点是具有与管理质量控制实验室相适应的工作能力。）,2019/8/9,13,第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 完善条款。 通常情况下具有相关专业中专或高中以上学历的人员能够达到检验专业知识的认知水平，即能听得懂，听得明白。 经过与所从事的检验操作相关的实践培训：关键为与所检验品种项目相关的实际操作培训（通常采用师傅带徒弟的方式培训）。,2019/8/9,14,企业应建立检验人员培训、考核标准管理程序，包括上岗前培训，与所检验品种、项目相关的实际操作培训。 例如：物料取样员岗位资格标准及评分表,2019/8/9,15,物料取样员岗位资格标准及评分表 姓名： 编号： 工作年限： 从事物料取样工作年限：,2019/8/9,16,2019/8/9,17,2019/8/9,18,2019/8/9,19,第二百二十条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。 新增条款。 提出实验室应当配备基本的标准资料与物料的管理要求。 涉及两个程序文件的建立和执行 1、外来文件管理程序。重点是统一采购、审核、发放。通常由质量管理部审核，办公室专人发放。 第二、标准品或对照品管理程序。重点是规范采购、入库、审核和发放工作。,2019/8/9,20,第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则（即文件管理原则），并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1.质量标准； 2.取样操作规程和记录； 3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；（实验室工作记事簿：适用于没有标准的检验记录，如检验方法验证记录、内控标准上增加的检验项目的方法学建立试验验究检验记录等；同时包括仪器使用记录、色谱柱使用记录、标准品使用记录等） 4.检验报告或证书； 5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；,2019/8/9,21,6.必要的检验方法验证报告和记录； 7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 （二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况； （三）宜采用的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（如数据库管理方法保存、电子表格保存等，以便于趋势分析。本条对质量控制实验室提出了更高的要求，通常要求每一个月向生产质量部门上报一次相关项目趋势分析报告） （四）除与批记录相关的资料信息外【如（一）3项下】，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,2019/8/9,22,新增条款。 第八章文件管理原则要求：“企业必须有内容正确的书面质量标准、操作规程以及记录等文件”，做到有章可循、照章办事、有据可查，利于追踪。同时强调新版GMP（包括附录） 要求做的，即使没有提文件化要求，也必须形成书面文件；没有要求执行的，理所当然的也要执行。 本条款详细规定了实验室最基本的文件目录。 结合质量回顾和验证要求，对宜采用便于趋势分析的数据提出保存要求，加强了质量控制部门与其他部门的沟通。 明确辅助记录管理要求。,2019/8/9,23,第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：（化验室、生产车间） （一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查； （二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定： 1.经授权的取样人；（要求有一定资质，经过相关知识培训、考核合格，质量管理部书面授权。） 2.取样方法； 3.所用器具； 4.样品量； 5.分样的方法；,2019/8/9,24,6.存放样品容器的类型和状态； 7.取样后剩余部分及样品的处置和标识； 8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项； 9.贮存条件； 10.取样器具的清洁方法和贮存要求。 （三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；,2019/8/9,25,（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器（即新版GMP要求对每一个产品外包装上标识箱号（表示生产顺序）。样品上箱号的标识位置、标识方法在包装SOP中应有书面的规定；产品装箱单和外包装的所有产品信息标注也应在包装SOP中应有书面的规定）、取样人等信息； （六）样品应当按照规定的贮存要求保存。,2019/8/9,26,新增条款。 详细规定了取样标准操作规程的基本内容。 强调取样的科学性、代表性。 强调取样操作应避免污染和交叉污染。 1、取样是质控过程中重要的一环，如果样品没有代表性，其分析结果就不可能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态； 2、对取样人员的要求 经授权的取样人。即有一定资质，经过相关知识培训、考核合格，质量管理部书面授权。,2019/8/9,27,具体的要求： 学历要求 高中或中专以上； 健康要求 有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不能从事取样操作； 专业技术要求 熟悉取样SOP和取样操作流程，掌握取样技术和取样工具使用，了解样品被污染的风险以及相应的防范措施。 工作岗位：可以是QC人员，也可以是QA人员。通常原辅料、内包材、复验样品由QC人员取样；生产岗位样品由岗位QA取样。,2019/8/9,28,3、对取样器具的要求 取样器具要求 表面光滑，易于装入、到出样品，不吸附样品，易于密封和存贮，清洁灭菌等；清洁干燥状态下保存；无菌产品取样时先灭菌等。根据所取样品选择合格的取样器具：取样勺、取样器 、具塞试管、棕色玻璃瓶等。,2019/8/9,29,4、对取样间要求 洁净级别等同于车间生产投料间的洁净级别；建筑材料不能使用易产生颗粒物的材质、易于清洁和消毒等。 5、样品种类 原料、辅料、内包装材料、外包装材料 半成品、中间产品、待包装产品、成品 稳定性样品、试验研究样品 洁净区表面微生物检测样品、沉降菌检测样品；洁净区操作人员表面微生物检测样品 工艺用水样品、与药品或内包材直接接触的无菌气体样品,2019/8/9,30,受控生产相关样品，如无菌区用消毒剂、已灭菌的无菌工作服和手套等。 需要QC检验的其它样品，如实施验证增加检测项目所取的样品、复测样品等 6、取样地点 取样间：原辅料、内包材 生产岗位：中间产品（指制剂产品生产中除包装以外生产工序所出的产品，如水针配制的药液、已灌封待灭菌产品、已灭菌的产品；原料药生产中除包装以外生产工序所出的产品）、待包装产品（指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品；如水针剂已灯检的产品）、成品；洁净环境检测样品等。（已没有半成品的提法）,2019/8/9,31,留样室：留样 实验室：试验验究样品 库房：外包装材料 7、取样数量 原辅料：自定。取样容器数一般遵循n+1原则，外观性状检查或鉴别样品为逐桶取样； 包材：通常依据ISO2859/GB2828 “A”确定，取样容器数依据ISO2859/GB2828依据“N”确定或逐箱取样。 中间产品和成品：在生产过程中取样。数量由企业自定。,2019/8/9,32,第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1.采用新的检验方法； 2.检验方法需变更的； 3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法； 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。,2019/8/9,33,（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； （四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致； （五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；,2019/8/9,34,（六）检验记录应当至少包括以下内容： 1.产品或物料的名称与编号、剂型、规格、批号、流水号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源等； 2.依据的质量标准和检验操作规程； 3.检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 5.检验所用动物的相关信息；,2019/8/9,35,6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； 7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图（按照规定标注信息，文件管理第一百六十条要求），以及依据的检验报告编号； 8.检验日期； 9.检验人员的签名和日期； 10.检验、计算复核人员的签名和日期。,2019/8/9,36,（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录； （八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器（领取时应逐一进行检查，必要时还要进行标定。相关SOP上应有上述规定，并建立检查和标定记录）、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查； （九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。,2019/8/9,37,新增条款。 第一、（一）-（三）包括检验方法的建立；标准转移；检验方法的验证和确认三个方面内容，是实验室管理的核心。 包材是否全检？目前由企业自己确定，可以通过严格的供应商现场审计，减少对某些项目的进厂检测。 利用替代方法检验？进、出厂检验不行，过程控制可采用。 检验方法的验证和确认？新产品注册时，对新建立的和新增加项目的检验方法应经过验证；已经批准的检验方法应进行确认。,2019/8/9,38,检验方法确认：确认即是审核，第一是标准的准确性审核；第二是检验方法审核，是一种简化了的方法验证。适用于药典（包括已往药典）、部标、局标等已经批准的检验方法。 确认的内容：准确度（指测定结果与真实值 接近的程度，一般用回收率表示）、系统重复性（用高、中、低各三个样检测结果进行评价，RSD2%）、分析重复性（同一批样品检测三次进行评价，结果应一致）、专属性（制剂样品的鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，应考察专属性）。 要求企业建立外来质量标准审核转移标准管理规程，对外来标准的购买、登记、审核、,2019/8/9,39,发放、复印、内部使用管理方法进行书面的规定，规范管理和使用外来标准，确保检验时执行标准的准确性。 如，某企业分析方法验证、确认及传送资料清单 方法学验证确认及传送资料清单 质量标准和检验方法：,2019/8/9,40,2019/8/9,41,2019/8/9,42,从与方法学有关的超常结果调查中总结的经验和教训。 仪器、试剂、对照品清单 仪器清单内容：名称、型号、编号；备件的名称、规格、数量；来源，购买日期，备注等。 试剂、对照品清单：名称、纯度、供应商、贮存条件、失效期、每支装量、购买周期等,2019/8/9,43,检验记录 品名 规格 检验单编号 物料代码 产品批号 流水号 取样日期 开始日期 结束日期 质量标准 检验项目 检验结果 在本规范物料与产品讲解时已对物料编号有详细的解释。,2019/8/9,44,物料代码是企业对每一种物料编制唯一的代码，即使用一物料，规格不同（指质量规格，如注射用、口服、外用等）其代码也不相同。物料代码是物料在企业内部的“身份证”，在企业内部统一使用（即在领料单、货位卡、账册、取样记录、检验记录、检验报告书、生产记录等上面均应显示）。通过物料代码能有效识别物料的种类、具体名称、规格及其标准。根据物料代码领取物料，能有效防止混淆和差错。,2019/8/9,45,流水号：指企业规定对每一物料的不同到货批次编制唯一的物料批号，它随着物料的流转而流转。通过物料流水号使任何一具体批次的物料在企业的购进、验收、取样检验、贮存、发放、使用等信息联系起来，使物料便于识别、核对和追溯。 同一产品批号原辅料，多次购买进厂，考虑到贮存运输条件上存在 的差异，每次到厂均应取样检验，各种台账记录上以流水号进行区别。 企业必须建立和使用包括物料代码、物料流水号、产品批号编码系统，放止混淆、差错。,2019/8/9,46,内控标准的内容：应包括目的、范围、基本信息【至少包括物料名称（为化学物质时应有分子式）、物料编码、贮存条件、有效期】、质量标准、相关程序及记录、参考文献、附录、变更记载及原因等。,2019/8/9,47,第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 新增条款。 将超标管理的概念引入质量控制实验室，完善质量控制实验室管理； 若不能最终确定实验结果无效，否则不能丢弃该实验结果。,2019/8/9,48,OOS和OOT OOS：是指检验结果超出正常的检验范围；即检验不合格。 OOT：是指检验结果虽然符合标准规定，但与通常情况下的检验结果不一致；即检验结果超常。 可以将上年度产品质量回顾数据的控制上、下线范围内的数值，作为OOT限值。 稳定性考察中出现的OOT结果，可以根据产品稳定性趋势分析结果判定是否按照OOT进行处理。 OOT的调查处理过程和OOS一致。,2019/8/9,49,超常检验结果调查处理的关键点：确认并确定超常检验结果；实验室内部调查。a.确定收集证据（检查清单）；b.核实检验结果，如果是计算等明显错误，自行复核后按照复核结果报告。否则应指定他人进行复验。根据调查和复验结果，检照问题存在的原因。如果确认不是实验室错误，而是样品本身质量差异时，应进行生产调查。关于“超常检验结果的处理”，网上有西安杨森“超常检验结果的处理”标准操作程序，可以参考修订完善本公司超常检验结果的处理标准操作规程，并执行。,2019/8/9,50,第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： （一）应当按照操作规程对留样进行管理； （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； （三）成品的留样： 1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当,2019/8/9,51,保留一件最小市售包装的成品； 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装； 3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；,2019/8/9,52,5.留样观察应当有记录； 6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年； 7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 （四）物料的留样： 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；【建议对包装时内外观发生改变的内包材应单独留样，如PVC,铝箔】,2019/8/9,53,2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂（非中成药和原料药）生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短； 4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。,2019/8/9,54,新增条款。 原则：留样应有代表性；每批均应留样；成品为上市包装，原料可采用摸拟包装 数量：成品为化学指标全检量两倍；物料应至少足够鉴别检验 贮存条件：成品注册批准条件，效期后一年；物料规定条件 使用：主动使用和被动使用，均应经过质量管理部授权批准 记录：有记录，至少每年一次目检。,2019/8/9,55,持续稳定性考察是指上市产品的稳定性考察，原因是注册产品稳定性考察为中试以上规模产品，两者在生产、质量上有所差异。需要继续证明上市产品有效期内的稳定性。 留样、稳定性考察、持续稳定性考察对比,2019/8/9,56,2019/8/9,57,2019/8/9,58,第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求： （一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估； （二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期； （三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；,2019/8/9,59,（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录； （五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录； （六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的,2019/8/9,60,操作规程和相应记录； （七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传