课件：浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响徐浩然.ppt

浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响,我的医疗选择 安吉丽娜朱莉致纽约时报的信 时间：2013年5月14日 内容：,我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。,做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下,引 言,乔布斯的抗癌历程,20032011年 抗癌治疗 8年 胰腺癌癌症之王 1年死亡率80% 曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗 在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。” 他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。,引 言,- 药物治疗的效果因人而异，研究表明：性环氧抑郁药的有效率为62 - 以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为 80 - 抗抑郁药的有效率为62 - 抗哮端药和抗心律失常药分别为60 - 抗糖尿病药为57 - 抗急性偏头痛药为52 - 预防偏头痛药为50 - 抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47 - 抗尿失禁药为40 - 抗阿尔茨海默病药仅为30 - 而抗肿瘤药更低，仅为25 - 同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人则无不良反应,胰岛素及其衍生物 磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides) 胰岛淀粉样肽(Amylin analogues)：普兰林肽注射液 二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I) 胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽、艾塞那肽注射 钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I ),全球现有10大类抗糖尿病药物,6,当前T2D的控制率仅约40%，而T2D却占全部糖尿病患者的90%95%,Presented by Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010,中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；如以.为标准，则有77的受访者血糖控制不达标。 这项调查启动于年，全国共有家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。,国人服用降糖药77%未达标,8,PGx使T2D的药物治疗迈向个体化 Pharmacogenomics in type II diabetes mellitus management: Steps toward personalized medicine,迄今,经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因*(candidate gene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关. *候選基因: 一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因, 由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,什么是药物基因学与药物基因组学?,Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物反应差异的相关性,Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性,目前已将二者统一称为PGx.,10,药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素450等 的多态性; 药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的 -糖蛋白的多态性; 受体或靶位:如肾上腺素能受体的多态性; 离子通道:如钙离子通道的多态性; 信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。,基因多态性表现在何处？,药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异 (单核苷酸多态性),药物靶点,药物转运体蛋白,药物代谢酶,CYP450的活性组成,影响大多数口服降糖药代谢的P450,主要途径：CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4 次要途径：CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6 其中CYP2C8、CYP2C9的基因多态性对药物代谢的影响较大,CYP450基因的多态性,各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异， 造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。,15,服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primary sulfonylurea failure”） Lancet 1998, 352, 837-853 服用磺脲类药物的患者中有5-10% 开始有效,以后逐渐无效, 称为继发性磺脲类无效(“secondary sulfonylurea failure”) Diabet. Med.1998, 15, 297-303. 是由于作用于KATP通道的 、分别由KCNJ11 和ABCC8编码的Kir6.2 and SUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异,原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效,16,CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子 3位由C T), 其活性仅是正常功能者的40%左右; CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子 7位由A C) ,其活性仅是正常功能者的10%左右;,两种最重要的CYP2C9基因多态性,17,携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%, 携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。,CYP2C9基因多态性影响磺脲类药物疗效,2019/8/8,18,可编辑,19,CYP2C9基因多态性与磺脲类等的清除率,Kir6.2亚单位：多态性增加磺脲类药物治疗失效风险,SUR1：多态性可能导致KATP通道失活和胰岛素过度分泌,21,CYP2C9其基因变异有：CYP2C9*3 CYP2C8其基因变异有： CYP2C8*1、CYP2C8*3 SLCO1B1（编码有机阴离子转运多肽）: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT, 521TC,521CC Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,涉及格列奈类的基因多态性,22,研究表明 CYP2C9*3可减少格列奈类的清除, 而CYP2C8*3 则增加格列奈类的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302,2C9基因影响格列奈类的清除,目前已将二者统一,主要代谢：CYP3A4、CYP2C8 CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3 血药浓度相比其他基因型平均下降45%，但降糖疗效与基因型的相关性还有待进一步研究,瑞格列奈,70%由CYP2C9代谢，少部分由CYP3A4和CYP2D6代谢 携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似; 携带CYP2C9*3 /*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120 mg时,那格列奈,25,SLCO1B1 有三个等位基因:521TT, 521TC,521CC; 携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度 83%和76%;半衰期延长78% ,(p = 0.036) ; 提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。,SLCO1B1基因多态性对格列奈类影响,噻唑烷二酮类（TZD）,曲格列酮：CYP3A4、CYP2C8 吡格列酮：CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、 CYP1A2 研究发现该类药物体内第一大药物代谢酶是CYP3A4，它的个体活性差异可相差数十倍,27,为什么有些人使用二甲双胍无效？,FDA；1995,28,作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%! 注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506,临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效,29,二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转蛋白(organic cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内. Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646,二甲双胍在体内的转运,30,OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取; OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,OTCs的表达及其基因多态性,31,OCT1的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用, 故疗效显著降低 OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低 凡携带OCTs (SLC22A1)变异型等位基因者,口服二甲双胍2h后,较携带野生型(正常人功能正常者)患者的血糖水平升高,尤其是携带420del者,终致二甲双胍的疗效更显著降低!,OCT1基因多态性降低二甲双胍的疗效,药物代谢酶、药物受体、转运体等基因多态性对于药物的疗效