丘脑垂体性腺轴与生殖调节.ppt

下丘脑垂体卵巢轴与生殖调节,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,内容,下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节 垂体促性腺激素的分泌与调节 雌激素和孕激素的分泌与调节,一、下丘脑促性腺激素释放激素的分泌与调节,促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LHRH）是十肽激素，其化学结构为： （焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2,大量的体内研究发现，分泌GnRH的细胞主要分布在下丘脑内侧基底部及视前区,GnRH释放：脉冲式释放 GnRH激活GnRH受体，随后依次改变电生理特性，增强动作电 位，同时通过离子通道(K+、Na+)和Ca2+流提高GnRH活性的同步 性，最终引起GnRH脉冲性释放。 GnRH的脉冲式释放是GnRH神经元的固有特性，而GnRH神经元 从本质上构成了GnRH脉冲发生器。,GnRH,发育过程释放规律,出生后,6-8岁,青春期,开始上升逐渐到达峰值 而后进行性下降,平稳低水平状态,从低点陡升时启动青春期 其后出现LH不规则波动,GnRH神经元活性调节剂,1、GnRH神经元表达GnRH受体自分泌 2、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂通过降低对GnRH 促泌素的反应 3、在GnRH神经元上发现了1肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体均能与腺苷酸环化酶正向偶联 4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达可能是GnRH神经元扩增、存活、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证） 5、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、GABAA和GABAB受体 6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、T3,GnRH 作用：,调控合成与释放促性腺激素FSH 和 LH，而且可选择性调节 其中一种激素的释放； 青春期的启动是脑通过增加下丘脑 GnRH脉冲释放驱动的； （给猴婴脉冲性的外源性GnRH，可以使青春期提前出现） GnRH 是性行为的重要介导者；,二、垂体性腺激素的分泌与调节 LH、FSH,LH和FSH是在垂体的促性腺激素细胞中合成，该类细胞约 占垂体总细胞数的7%-15%； 糖蛋白激素，异二聚体，LH相对分子量28kDa，FSH相对 分子量33kDa；由两个非共价连接的亚单位和 组成；在 同一物种中，亚单位是相同的，亚单位有其特异性； 两者的整个生物合成和分泌过程包括：FSH、LH和促性 腺激素共同的亚单位的翻译；和亚单位的结合；最后 是激素的包转和分泌（脉冲式分泌）；,分泌途径： LH调节性分泌：由致密的核心颗粒介导，它们充当贮存 的细胞器，含有高浓度的分泌蛋白，从而形成了一 个电子致密核心。这些颗粒平时存在于胞浆中，直 到促泌素的作用下，内容物才释放出来。 FSH组成性分泌：蛋白质合成后，不经细胞内贮存即快 速被分泌的途径，它们的分泌由小的、形状不规则 的电子半透明的囊泡介导的，后者不断地与细胞 膜融合以释放它们的内容物。其意义在于FSH的分泌 与合成紧密耦连。,LH和FSH分泌的调控 （一）中枢促性腺激素的调控（GnRH） （二）卵巢激素的调控,（一）中枢促性腺激素的调控（GnRH）,（1）GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件 （2）LH和FSH的分泌和合成受不同幅度和频率的GnRH刺 激所控制，但GnRH对FSH合成的总体控制要比对LH作用 小得多。 不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌 脉冲频率越快：有利于LH分泌 脉冲频率越慢：有利于FSH分泌,雌激素的负反馈 绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高 补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制 雌激素的正反馈 排卵前：E2 垂体对GnRH的敏感性 有利 于LH合成和分泌 该正反馈是月经中期峰值所必需的 孕激素的负反馈 孕激素在下丘脑具有独立的反馈位点，其作用是减 慢GnRH脉冲发生的频率,（二）卵巢激素的调控,抑制素: 抑制FSH基因表达的分子，分和 亚单位，亚单位 分为A（抑制素A）和 B（抑制素B），选择性地抑 制垂体分泌FSH 激活素: 刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细产生， 刺激FSH合成和分泌。 卵泡抑制素: 结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。,促性腺激素分泌周期性变化 FSH：卵泡早期开始升高，卵泡后期稍下降，月经中期又与 LH平行地急骤升高，但不如LH升高明显，排卵后下 降，黄体中期最低 LH：在少量持续分泌基础上呈脉冲式释放 释放频率：卵泡期 每1-2h/次；排卵期 30-45min/次； 黄体期晚期 每3-4h/次 中期峰值约为卵泡期的5-6倍，高峰出现在排卵前24-48h， 持续1-3d，黄体期常有一小峰，但不恒定,19,LH 作用,卵泡期：为E2的合成提供底物雄烯二酮 排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵 黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2 的合成分泌,早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群 促使分泌卵泡液使卵泡生长发育 激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌 参与调节优势卵泡的选择与进一步发育 低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化,FSH 作用,（一）雌激素的合成与分泌 雌激素：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3） 活性：雌二醇 雌酮 雌三醇 （10% E2） （1% E2） E1和E2可互相转换 E3是E1和E2的不可逆代谢产物,三、雌激素和孕激素的分泌与调节,雌激素的合成 “两细胞学说”：雌激素的合成是在垂体的FSH和LH的双 重作用下，由卵泡内膜和颗粒细胞共同完成的。 原因：CYP17（17-羟化酶）存在于卵泡内膜细胞和黄体化 的泡膜细胞中，作用：孕烯二醇/孕酮 雄激素 CYP19（芳香化酶）存在于粒层细胞及黄体化颗粒 细胞中，作用：雄激素 雌激素 LH能明显加强CYP17活性；FSH诱导CYP19及CYP19mRNA表达,分泌调节,1.催乳素（PBL）：促进孕酮的生成，抑制颗粒细胞雌激 素的产生 2.雌激素：促进性腺激素对雌激素生成的刺激作用， 增强FSH预处理的颗粒细胞对LH的反应性 3.GnRH：对颗粒细胞抑制效应 4.血管活性肽（VIP）：刺激颗粒细胞生物合成,（二）孕激素的合成与分泌 孕激素：孕酮、20-羟孕酮、17-羟孕酮 其中孕酮生物活性最强 排卵前： 颗粒细胞和卵泡膜可分泌少量孕酮 排卵后：黄体细胞在分泌雌激素的同时，大量分泌孕酮， 并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐渐降低 妊娠两个月左右，胎盘开始大