课件：八药物对神经系统的毒性作用.ppt

第八章 药物对神经系统的毒 性作用,中药药理教研室 张亚杰,第一节 神经系统结构、功能与特点,神经系统,中枢神经系统(CNS) ：脑、脊髓。,周围神经系统(PNS) ：感觉(传人)和运动(传出)神经，交感神经和副交感神经系统,神经系统,中枢神经系统,神经元结构图,一、血脑屏障(BBB),二、能量需求,受氧、血液和葡萄糖的供应的影响而间接受到损害,三、轴索运输,神经元除了合成蛋白的之外，还需担负起包括突起在内的远距离的分配物质的能力。这一过程称为轴索运输。 当损害只局限于轴索水平时，轴索发生变性，而神经元胞体可以继续存活这种病理变化称为轴索病。,四、髓鞘形成与维护,外周神经系统由许旺细胞形成髓鞘，中枢神经系统由少突胶质细胞形成髓鞘。 髓鞘形成与维持需要神经系统特有的代谢性蛋白质和结构蛋白质。 一些药物可干扰髓鞘维护的复杂过程，从而导致髓鞘病。,外周神经髓鞘形成模式图,许旺 细胞,五、神经传导,主要的神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、r -氨基丁酸等,第二节 药物对神经系统毒性作用类型及机制,一、按神经组织结构损害分类 神经元损害 轴索损害 髓鞘损害 影响神经递质功能,(一)神经元损害,多柔比星(阿霉素)： 作用机制是它能够嵌入双链DNA中，形成稳定的复合物，影响DNA功能，阻止DNA复制和RNA的转录 能损害周围神经系统的神经元，尤其是脊神经节和自主神经节的神经元。,庆大霉素对前庭毒性大于耳蜗毒性 链霉素、卡那霉素、阿米卡星则对耳蜗的毒性大于对前庭的毒性 奈替米星与依替米星实验证实耳毒性低于庆大霉素和阿米卡星 耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，从而使毛细胞受损。,2019/8/6,29,可编辑,(二)轴索损害,周围神经系统的轴索变性可再生，中枢神经系统轴索则不能。,脂溶性强的有机磷酸酯类化合物，易进入神经系统，可使体内生物大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致迟发性神经毒性，病变可沿轴突向近端发展波及细胞体，形成“返死式神经病”。,长春新碱和秋水仙碱，可与微管蛋白结合，抑制蛋白质亚单位缔合成微管，导致轴索运输的障碍，从而引起周围神经病。 紫杉醇与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，从而使接受大剂量帕尼特西治疗的患者会引起感觉神经和运动神经轴索病及自主神经病。,(三)髓鞘损害,主要有两种类型： 一是引起髓鞘层分离，称为髓鞘水肿； 二是选择性脱髓鞘作用。,胺碘酮可引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，使许旺细胞内出现充满脂质的溶酶体，导致周围神经病。 哌克昔林是钙拮抗剂，临床用于治疗心绞痛。本药可导致周围神经脱髓鞘神经病，患者出现周围神经功能障碍，周围神经炎等。,(四)影响神经递质功能,氯丙嗪 机制是阻断中枢多巴胺受体，阻断中脑-边缘系统通路和中脑-皮层通路多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断黑质纹状体通路多巴胺受体则会产生锥体外系不良反应。,临床表现形式有四种：,帕金森综合征： 急性肌张力障碍： 静坐不能： 迟发性运动障碍或迟发性多动症 造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加，受体向上调节有关。,氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素类药物具有神经-肌肉阻滞作用，引起神经-肌肉综合征。 氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。,苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙咪嗪、利多卡因、萘啶酸等许多药物都可能引起癫痫发作， 其机制是能使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫。,异烟肼常可引起中毒性精神病， 其作用机制是异烟肼与维生素B2结构相似，而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排出，降低了维生素B2的利用，而维生素B2是氨基酸转氨酶和脱羧酶的辅酶，从而引起氨基酸代谢障碍，产生周围神经炎；当维生素B2缺乏时，谷氨酸生成r-氨基丁酸出现障碍，使中枢抑制性递质r氨基丁酸减少。,利舍平常引起精神抑郁，因能耗竭中枢神经系统的去甲肾上腺素和多巴胺递质，而这些递质能调节人的情绪、情感，含量减少可导致抑郁。 阿托品可进人中枢，阻断M受体，可引起嗜睡、激动和幻想。,二、按神经系统功能损害分类,脑损害和精神异常 脑神经损害 脊髓损害 神经肌肉损害,(一)脑损害和精神异常,临床上可见脑病、癫痫、脑血管损害等。其病变包括炎性反应、弥散性出血和脱髓鞘性病变。,脑炎多由疫苗和抗毒血清引起，是由变态反应所致。 狂犬病疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、麻疹减毒活疫苗、脊髓灰质炎疫苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素、蛇毒血清等可引起脑炎。,青霉素脑室或鞘内注射，或大剂量青霉素(超过2 500万Ud)静脉滴注，可引起脑损害，症状有意识障碍、肌阵挛、抽搐等。萘啶酸该药对神经系统的毒性可引起感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、意识模糊等。 苯妥英钠中毒，可见小脑综合征，症状为共济失调、手震颤及偶见复视。,药物引起的脑血管损害包括良性颅内压增高、脑血管出血、脑梗死和脑血栓形成。 四环素类、喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D以及肾上腺皮质激素等药物均可引起良性颅内压增高。 肝素、双香豆素、6氨基己酸、链激酶、尿激酶等抗凝血药的严重并发症是颅内出血。 硝酸甘油使血管扩张，但也可引起脑梗死，尤其以立位容易发生。,长期服用避孕药(如雌性激素)者有可能发生颅内动脉、静脉及静脉窦血栓，这是因为长期服药，血中雌激素水平升高，促进血液凝固，降低小静脉壁平滑肌的弹性和张力，减慢血流，从而导致栓塞。,可引起严重的精神症状的药物主要是抗精神病药及催眠镇静药、抗组胺药， 药物导致的精神异常表现多样化，有的类似精神分裂症与情感性精神病，可导致人格解体等，并出现幻觉与妄想。 异烟肼常可引起中毒性精神病 利舍平引起精神抑郁。 糖皮质激素类药可影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，甚至精神错乱。,解热镇痛抗炎药阿司匹林用于儿童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺炎等的退热时，偶可引起瑞夷综合征，即急性肝脂肪变性脑病综合征，以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但后果严重，可导致死亡。,(二)脑神经损害,药物引起的脑神经损害主要有视神经损害、耳毒性。 乙胺丁醇、异烟肼、氯霉素、青霉胺、普鲁卡因青霉素、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保泰松、麦角胺、六甲溴铵、奎宁、氯碘喹啉及有机砷均可损害视神经，但较少见。 氨基糖苷类抗生素损害第对脑神经，引起前庭毒性和耳蜗毒性。利尿酸、呋塞米、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁等也具有耳毒性。,(三)脊髓损害,药物损害脊髓的表现有脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下隙阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎等。,如大剂量造影剂作股动脉至腹主动脉造影可产生横贯性脊髓炎，多数患者后遗有痉挛性截瘫； 接种狂犬疫苗后也可产生急性上行性麻痹； 破伤风