肿瘤标志物的组合及意义.ppt

肿瘤标志物的组合及意义 广西贺州市人民医院检验科 胡静云,恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病 =高死亡率！,什么是肿瘤标志物？ 几个肿瘤标志物如何组合？ 怎样组合既经济又可以满足诊疗的需要？ 能否对每个系列疾病进行肿瘤标志物组合？ 肿瘤标志物的临床意义？ 肿瘤标志物的应用原则？,内容简介：,一、什么是肿瘤标志物,肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中， 能用化学或免疫学方法定量的、能证实癌肿存 在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗 和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存 在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正 常人。,肿瘤的早期诊断是有可能的，因为肿瘤潜伏期可长达数月至数年，但肿瘤的早期诊断又是困难的，因为目前大多数的诊断技术都不适合肿瘤的早期诊断。 用生物物理方法，如X线，CT和超声等检查，只有当肿瘤大小至少到 12cm时才能发现，而此时肿瘤细胞已达 10亿（109）甚至更多。,理想的肿瘤标志物应具有： 灵敏度100%； 特异性100%； 器官特异性； 与肿瘤的大小或分期有关； 与预后有关； 监测肿瘤的复发。 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。,肿瘤标志物的分类,细胞肿瘤标志物： 位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、 白血病表型、分子基因等。 体液肿瘤标志物： 病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液 或其他体液中测得的物质，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。,二、常见的肿瘤标志物及其临床意义,常用肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） 2-微球蛋白（ 2-MG） 铁蛋白（SF） 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） 前列腺特异抗原（PSA） 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 核基质,常见的肿瘤标志物及其临床应用,甲胎蛋白（AFP）,1、甲胎蛋白（AFP） AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微20g/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%70%。血清AFP400g/L持续4周，或200400g/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。,癌胚抗原（CEA),2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值5g/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60）、胰腺癌（55）、肺癌（50）、乳腺癌（40）、卵巢癌（30）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。,癌抗原125（CA125）,3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。,癌抗原15-3（CA15-3）,4、癌抗原15-3（CA15-3） CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。,糖类抗原19-9（CA19-9）,5、糖类抗原19-9（CA19-9） CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。,癌抗原50（CA50）,6、癌抗原50（CA50） CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。,糖类抗原242（CA242）,7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。,胃癌相关抗原（CA72-4）,8、胃癌相关抗原（CA72-4） CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的-期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。,铁蛋白（SF）,9、铁蛋白（SF） 铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400g/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。,前列腺特异抗原（PSA）,10、前列腺特异抗原（PSA）PSA是由人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，PSA主要存在于前列腺组织中，女性体内不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值4g/L；PSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。血清PSA测定是前列腺癌术后复发转移和疗效观察的监测指标。在血液中以两种形式存在：结合PSA和游离PSA F-PSA/T-PSA比值是鉴别前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指标。F-PSA/T-PSA0.25多为良性疾病；F-PSA/T-PSA0.16高度提示前列腺癌。,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。,2微球蛋白(2-MG),12、2微球蛋白(2-MG) 2微球蛋白（2-microglobulin，2-m）表达在大多数有核细胞表面。临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。血清2-MG可以在肾功能衰竭、炎症及多种疾病中均可增高。故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清2-MG增高。,神经元特异性烯醇化酶（NSE）,13、神经元特异性烯醇化酶（NSE）NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。,细胞角蛋白19（Cyfra21-1),14、细胞角蛋白19（Cyfra21-1) Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。,鳞状细胞癌抗原（SCCA）,15、鳞状细胞癌抗原（SCCA）鳞状细胞癌抗原（SCCA）是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4，正常人血清含量极微2.5g/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌，膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。,-L-岩藻糖苷酶（AFU）,16、-L-岩藻糖苷酶（AFU）AFU是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。,核基质蛋白-22（NMP-22）,17、核基质蛋白-22（NMP-22）NMP-22(Nuclear Matrix Protein-22)是细胞核骨架的组成成分。与细胞的DNA复制、RNA合成、基因表达调控、激素结合等密切相关。膀胱癌时大量肿瘤细胞凋亡并将NMP22释放入尿，尿中NMP22可增高25 倍。以10kU/mL为临界值，对膀胱癌诊断的敏感度为70%，特异度78.5%。对浸润性膀胱癌诊断的敏感度为100% 。,人绒毛膜促性腺激素（HCG）,18、糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于羧基端的以唾液酸为终止的侧链组成两个亚基组成: & : 与 - LH, TSH 和 FSH相同 :与-LH有交叉由合胞体滋养层细胞产生，被证实是一种原始物质(可作为一种有用的肿瘤标志物) HCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、 70%的非精原细胞性睾丸癌，胃肠道、肺、 乳腺肿瘤时亦可见HCG水平与肿瘤大小、疾病预后有关脑脊液中HCG上升提示肿瘤有脑转移可用于监测治疗。,三、肿瘤标志物的临床应用,正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测,普 查,肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。 以CEA普查结肠癌为例：,肿瘤标志物用于普查的五项原则,应十分清楚该肿瘤的发病率 应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 普查所需费用能被接受,定 位,TM基本上不能对肿瘤定位 极少数TM如PSA, 甲状腺球白等具器 官特异性，但不是肿瘤特异性。,确 诊,通常不能进行确诊 因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性 结果。但本周蛋白(多发性骨髓瘤）、AFP (肝 癌)、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞 癌）等有助确诊。,分 期,大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大 小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判 断肿瘤大 小，也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤，因 为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重 叠。,预 后,术前TM浓度增加，术后降低，表示这些TM 对此肿瘤有预后价值。 在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。,跟 踪 复 发,四、肿瘤标志物的联合应用,1.有关标志物联合检测 - 提高特异性 2.阳性标志物动态观察 - 提高准确性 不应以单项、单次检测结果下诊断,单一指标的判定对卵巢恶性肿瘤的诊断价值 检测指标 临界值 敏感性 特异性 诊断准确性 (%) (%) (%) AFP 20ug/L 12.73 88.31 56.82 CEA 15ug/L 18.18 94.81 62.88 CA199 37U/ml 40.00 77.92 62.12 CA50 20U/ml 32.73 88.31 65.15 CA125 60U/ml 85.45 79.22 81.82 CA125 35U/ml 94.55 68.83 79.55,联合检测对卵巢恶性肿瘤的诊断价值(%) 阳性项数 敏感性 特异性 诊断准确性 1项及1项以上 98.5 47.9 74.6 2项及2项以上 95.5 80.3 87.7 3项及3项以上 86.6 94.4 90.6 4项及4项以上 73.1 100 87.0 5项 34.3 100 68.1,肿瘤 首选标志物 补充标志物 肺癌 CEA、NSE、CYFRA21-1 TPA、SCC、ACTH、降钙素、TSA 肝癌 AFP AFU、GT、CEA、ALP 乳腺癌 CA15-3、CEA CA549、hCG、降钙素、铁蛋白 胃癌 CA72-4 CEA、CA19-9、CA242 前列腺癌 PSA、f-PSA PAP 结肠直肠癌 CEA CA19-9、CA50 胰腺癌 CA19-9 CA50、CEA、CA125 卵巢癌 CA125 CEA、hCG、CA19-9 睾丸肿瘤 AFP、hCG 宫颈癌 SCC CA125、CEA、TPA 膀胱癌 无 TPA、CEA 骨髓瘤 本-周蛋白、2-M,常用肿瘤标志物联合检测的临床应用,常用肿瘤标志物联合检测的临床应用,胃癌的实验室诊断 肠癌的实验室诊断 肝癌的实验室诊断 肺癌的实验室诊断 卵巢癌的实验室诊断 甲状腺癌的实验室诊断 乳腺癌的实验室诊断 膀胱癌的实验室诊断 前列腺癌的实验室诊断 胰腺癌的实验室诊断 垂体瘤的实验室诊断,胃癌的实验室诊断,肺癌、胃癌 目前缺乏特异性的血清学诊断方法。血清学诊断多采用多指标的联合测定，进行综合判断 常用于诊断胃癌的标志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 2-MG、胃癌抗原、组织多肽抗原等,胃癌的实验室诊断,单一标志物的应用 阳性率60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 2-MG、CA50、胃癌抗原 其余TM的阳性率50% 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特异性差 单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求，联合检测能提高胃癌的检出率，可达80%以上。,胃癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 联合检测 检出胃癌的阳性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82.4%,胃癌的实验室诊断,CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四种TM联合检测为最佳组合，必要时可增加检测CA19-9，以其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。,肠癌的实验室诊断,肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病，近年发病率逐年上升。 大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位，中国的第五位。 常用的诊断结/直肠癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 2-MG SF等,肠癌的实验室诊断,单一TM的应用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% 2-MG 60% CA24-2 50%,肠癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 CEA+CA50+CA19-9 其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。,肝癌的实验室诊断,肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。 单一TM的应用 AFP的特异性和敏感性较高 ，可高达85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% 2-MG 72%,肝癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上，若结合影象学检查即可明确诊断。,肺癌的实验室诊断,肺癌是常见的恶性肿瘤，属于最难治的实体瘤之一，发病率逐年上升，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%，其中近60%的患者不能手术，大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。 常用的与肺癌有关的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 2-MG等,肺癌的实验室诊断,单一TM的应用 多项TM的联合检测 无法确定病理类型时： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鳞癌：CYFRA21-1 SCC 大细胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支气管肺癌：ACTH HCG,卵巢癌的实验室诊断,卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤，居女性恶性肿瘤的第六位，死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。 由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著，在临床上缺乏特异性的早期诊断方法，5年生存率仅15%-20%. 单项检测 CA125 75%-82% CEA 25%-58% CA19-9 CA72-4 2-MG有一定的阳性率,卵巢癌的实验室诊断,联合检测 CA125+CEA CA125在浆液性卵巢癌中常为阳性 CEA在黏液性卵巢癌中常为阳性,甲状腺癌的实验室诊断,与甲状腺癌有关的肿瘤标志物 甲状腺滤泡细胞癌的TM：TG 甲状腺髓样癌的TM：CT CEA NSE,乳腺癌的实验室诊断,CA153 CEA SF TPA CA27-29 乳腺癌的实验室诊断 CA153+CEA+TPA+SF,前列腺癌的实验室诊断,血清PSA及F-PSA测定无疑是前列腺癌肿瘤标志物的首选项目，特别是F-PSA/PSA比值意义最大。 当F-PSA/PSA比值F-PSA 10倍以上）是前列腺癌确诊的概率明显增高。,胰腺癌的实验室诊断,CA19-9 CA199+CA242+CEA,为了使肿瘤标志物检测在临床中发挥更好的作用，中华检验学会肿瘤标志物专家委员会制定了肿瘤标志物临床检测应用原则,五、肿瘤标志物临床检测应用原则,肿瘤标志物临床检测应用原则（1） 肿瘤标志物是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标。实验室应使用国家有关机构批准的仪器和试剂，做好室内质控和参加室间质评，以保证实验结果的准确性和重复性。,肿瘤标志物临床检测应用原则（2） 由于肿瘤标志物对于恶性肿瘤的诊断目前尚无足够的灵敏度和特异性，故主要用于肿瘤的辅助诊断。不能单凭