肾上腺素受体阻断药2010--zhangyan.ppt

1,郑州大学基础医学院药理学教研室,第十一章 肾上腺素受体阻断药 adrenoceptor blocking drugs,肾上腺素受体阻断药又称肾上腺素受体拮抗剂（adrenoceptor antagonists）能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。 根据药物对和受体选择性的不同，本类药物可分为受体阻断药、受体阻断药和、受体阻断药。,能选择性地与-R结合，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及拟肾上腺素药与-R结合，从而产生抗肾上腺素的效应。 “肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal） :将Adr的升压作用翻转为降压作用的现象。这是因为-R阻断药阻断与血管收缩有关的-R，但不影响与血管舒张有关的-R。所以肾上腺素收缩血管的作用被取消，而舒张血管的作用充分地显现出来，导致BP。 对NA只能减弱或取消其升压反应而无翻转作用。 对ISO的降压作用无影响。,第一节 肾上腺素受体阻断药,受体阻断药,a受体阻断药具有“肾上腺素升压作用翻转”的作用,1.非选择性受体阻断药 短效类： 酚妥拉明、妥拉唑林 长效类： 酚苄明 2.选择性1受体阻断药 哌唑嗪 3.选择性2受体阻断药 育亨宾,根据对1 2受体选择性的不同分为三类：,一、非选择性受体阻断药,酚妥拉明( phentolamine),体内过程 生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。 药物在体内迅速代谢，大多以无活性的代谢物由尿排出， 作用维持时间短暂,又称立其丁regitine，短效a受体阻断药,药理作用,1.血管舒张：外周血管阻力降低，血压下降，肺动脉 压下降尤为明显。 原因：直接舒张作用； 大剂量阻断血管平滑肌的受体。,2. 兴奋心脏：心率加快，收缩力增强，心输出量增加 原因： 血压降低，反射性地引起交感神经兴奋； 部分由于阻断去甲肾上腺素能神经末梢 突触前膜2受体，促进末梢释放NA 。,3. 其他： 拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌 组胺样作用：胃酸分泌 、皮肤潮红,临床应用,1. 外周血管痉挛性疾病,2. 静脉滴注NA外漏,3. 嗜铬细胞瘤：诊断、高血压危象、术前准备,4. 抗休克：在补足血容量的基础上,5. 治疗急性心肌梗死和顽固性充血性心衰,6. 其他：口服或直接阴茎海绵体内注射用于诊断或治疗阳痿,不良反应 低血压(扩血管作用); 腹痛,腹泻,呕吐,诱发溃疡（拟胆碱作用, 兴奋胃肠道平滑肌); IV时, 心动过速, 心律失常,诱发或加剧心绞痛（反射性兴奋心脏作用）。 注意事项: 1. 缓慢注射或滴注 2. 胃炎、胃及十二指肠溃疡、冠心病慎用,妥拉唑啉 tolazoline 阻断受体作用与酚妥拉明相似，但较弱；拟胆碱作用和组胺样作用较强。 可用于：外周血管痉挛性疾病；NA静滴时药液外漏的治疗。 不良反应与酚妥拉明相似，但发生率高。,长效类，非竞争性受体阻断药,酚苄明 phenoxybenzamine,体内过程 口服吸收差，局部刺激性强，主要作静脉注射。 在体内环化成乙撑亚胺基才能与受体结合，故起效慢。 脂溶性高, 缓慢释放, 排泄慢, 作用持久, 一次用药,可维持34天,药理作用 作用强度与血管受去甲肾上腺素能神经控制的程度有关。,1. 舒张血管、降低外周阻力：明显降血压,2. 心率: 通过减压反射; 阻滞突触2R;阻滞NE再摄取. 3. 有较弱的抗5-HT和抗组胺作用：高浓度,1. 外周血管痉挛性疾病,2. 抗休克,3. 治疗嗜铬细胞瘤,4. 良性前列腺增生引起的阻塞性排尿困难,不良反应 体位性低血压、鼻塞、心悸、心律失常。,哌唑嗪 Prazosin,药理作用: 选择性a1受体阻断药 对动脉和静脉上的1受体有较高的选择性阻断作用， 扩张小A，外周阻力引起血压降低 ；扩张V，回心血量，加快心率作用较弱。 对神经末梢突触前膜上2受体没有作用；,临床应用: 治疗高血压和慢性充血性心衰,二、选择性a1受体阻断药,为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？,育亨宾(yohimbine) 选择地阻断外周突触前膜的2受体，并可通过血脑屏障，进人中枢神经系统，阻断中枢2受体。 因其作用复杂，无临床应用意义，仅用作实验研究中的工具药。,三、选择性a2受体阻断药,第二节 肾上腺素受体阻断药,分类 1.按对受体的选择性分： 非选择性受体阻断药：普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔 选择性1受体阻断药：美托洛尔 ，阿替洛尔 2. 按有无内在拟交感活性： 无内在拟交感活性：普萘洛尔等 有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔,1.受体阻断作用 （1）心血管系统： 心脏：对心脏的作用是受体阻断药最主要的作用。 心肌收缩力，心率，心输出量，传导， 心肌耗氧量 血管：阻断血管上2受体（较弱），加上心脏功能被抑 制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩，外 周阻力，冠状动脉、肝、肾、骨骼肌等组织器 官血流量减少。 血压：常人血压没有影响，而对高血压患者具有降低 血压作用，应用于治疗高血压。,【药理作用】,一、共性：,(2)支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌2受体（较弱）， 支气管收缩，增加呼吸道阻力。 可诱发或加剧支气管哮喘的发作。,(3)代谢：抑制脂肪分解，抑制低血糖引起的儿茶酚胺 释放所致的糖元分解。抑制T4转变为T3和 对抗甲亢病人对儿茶酚胺的敏感性增高。,(4)肾素释放: 可阻断肾小球旁器上的受体, 使肾素分 泌下降,2.内在拟交感活性 有些除具有受体阻断作用外，还有部分的（微弱的）受体激动作用。 3.膜稳定作用 具有降低细胞膜对离子的通透性，由于在高浓度时才有作用，与治疗关系不大。 4.其它： 降低眼压（与抑制房水形成有关） 普萘洛尔有抗血小板聚集作用,临床应用,1. 心律失常,2. 心绞痛、心肌梗死,3. 高血压,4. 慢性心功能不全,5. 其他: 甲亢及甲亢危象、嗜铬细胞瘤、 肥厚型心肌病等。,不良反应及禁忌症 一般：消化道症状，偶有过敏反应。 严重：急性心衰、诱发或加剧支气管哮喘、 反跳现象等。 其他：眼-皮肤粘膜综合症（乃长期应用某些受体阻 断药产生的自身免疫反应。） ，少数人有低血糖 禁用于: 严重左室心功能不全、窦性心动过缓、 重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人。 心肌梗死病人及肝功能不良者应慎用。,二、常用药物,1、12-R阻断药,普萘洛尔 propranolol (心得安),体内过程,po易吸收，吸收率大于90% 首关消除高60-70% 、F低仅为30% 口服后1-3h血浓达高峰， t1/2为2-5h 蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。 剂量个体化,作用：,1. 典型受体阻断药，对12-R无选择性，作用较强。,心率，心肌收缩力，排出量，心肌耗O2,冠脉血流，BP，支气管平滑肌收缩,2. 具有膜稳定作用，无内在拟交感活性。,药理作用及临床应用,应用：,1. 心律失常,3. 高血压,4. 甲状腺功能亢进,2. 心绞痛,噻吗洛尔 timolol (噻吗心安),特点: 1. 为最强的受体阻断药; 2.无内在拟交感活性和膜稳定作用; 3. 减少房水的生成，0.10.5%溶液的疗效同 毛果芸香碱，但无缩瞳和调节痉挛等反应。,无内在拟交感活性的非选择性-R阻断剂,特点： 1. 1、2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。 2. 可增加肾血流量，为肾功能不全者需用-R阻断剂 的首选药物。 3. 无膜稳定作用及内在拟交感活性 4. 纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原形从肾脏 排泄，作用持久，t1/21012 h，每天给药一次。,纳多洛尔 nadolol（羟萘心安）,2、选择性1-R阻断药,阿替洛尔 atenolol (氨酰心安) 美托洛尔 metoprolol (美多心安),特点： 1.为选择性1受体阻断药，对2受体阻断作用较弱。 增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘病人仍应慎用。 2.无内在拟交感活性。 3.主要用于治疗高血压病 4.阿替洛尔降压效果比较好，维持时间比较长， 每天给药一次。,拉贝洛尔 labetalol (柳胺苄心定),第三节 肾上腺素阻断药,特点： 兼有受体和受体阻断作用, 阻断受体作用比阻断受体强 5-10倍； 2. 舒张血管，增加肾血流量（对受体的内在拟交感活性及药物的直接作用。） 4. 适用于中度和重度的高血压、心绞痛, 静脉注射用于治疗高血压危象。,特点： 1.与拉贝洛尔相比，受体阻断作用强于受 阻断作用。 2.可用于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治 疗，对高血压合并冠心病者疗效佳。 3.与利血平或交感神经抑制剂、降糖药及钙通道 阻滞剂合用可产生协同作用。,阿罗洛尔 arotinolol,卡维地洛 carvedilol,特点： 1.同时具有1、1和2受体阻 断活性的药物，还具有抗氧化作用。 2.是此类药物中第一个被正式批准用于治 疗心衰的受体阻断药。 3.本药用于治疗充血性心力衰竭可以明显 改善症状。,复习思考题,1肾上腺素为什么常用于过敏性休克？ 2多巴胺的药理作用有哪些？主要临床用途有哪些？ 3肾上腺素的不良反应和禁忌症