二噁英的毒性及其对人体健康影响的研究进展.doc

二噁英的毒性及其对人体健康影响的研究进展第32卷第9期2009年9月i砣尉数environmentalscience&technologyvoi.32no.9sep.2009二英的毒性及其对人体健康影响的研究进展林海鹏,于云江p,李琴,(1.中国环境科学研究院环境污染与健康研究室,北京100012;王丽丽,王先良,车飞2.江苏工业学院环境与安全工程学院,江苏常州213164)摘要:二嗯英(dioxin),是一类毒性很强的三环芳香族有机化合物.近年来随着二嘿英污染事件的频频发生,人们对二嚼英的危害也日益关注.文章从二嚼英的结构,理化性质,检测方法,毒性机理以及它对人体健康的影响等方面,对近年来已取得的成果进行了综述,并对今后有效的控制管理措施提出了相应的建议.关键词:二嗯英;毒性;人体健康中图分类号:x503.1文献标志码:a文章编号:1003-6504(2009)09009305researchprogressonthedioxinstoxicityanditseffectonhumanhealthlinhai-peng.,yuyun-jiang,liqin,wangli-2,wangxian-fiang,chefei(1.environment&healdepartment,chineseresearchacademyofenvironmentalsciences,beijing100012,china;2.collegeofenvironmentalandsafbtyengineering,jiangsupolytechnicuniversity,changzhou213164,china)abstract:dioxinisoneofthethree-ringaromaticorganiccompoundswhichhasstrongtoxicity.therearemanydioxinpollutionincidentsinrecentdecades,soweshouldtakemoreaaenfiononit.thepaperincludesthestructureofthedioxin,physicalperformance,detectionmethod,themechanismsoftoxicityanditseffectonhumanhealth.resultsoftheseaspectsinrecentyearswerereviewed,andseveraladviceforthefuturemanagementwasproposed.keywords:dioxin;toxicity;humanhealth二嗯英(dioxin,dxn),化学名为二氧杂环乙烷,是一类毒性很强的三环芳香族有机化合物,是随着废气和废渣排放的微量或者痕量污染物.其污染来源主要有两类:一类是含氯碳氢化合物的燃烧,环境中95%的二嗯英来源于这些化合物的燃烧.主要是城市生活垃圾和医院废弃物的燃烧,还有部分来自汽车尾气及森林火灾与火山爆发;第二类是与氯有关的许多工业生产中一些化学品的副产物,如聚氯乙烯塑料,三氯苯,五氯酚的生产,还有造纸工业使用的氯漂白等1.从历史上19611972年美国在越南的化学战争造成的二嘿英污染,1976年意大利seveso化工厂爆炸造成的二嚼英污染事件,到1999年比利时鸡饲料污染,2001年香港迪斯尼乐园工地土壤二嘿英污染及2006年荷兰,比利时,德国三国猪肉二嗯英含量超标等一系列事件,让人们逐渐认识了二嘿英的巨大危害,并就它对人体健康的影响进行了研究.1结构及理化性质二嚼英是多氯二苯并一对一二嗯英(polychlornateddibenzodioxin,pcdds)和多氯二苯并呋喃(polychlomateddibenzofuran,pcdfs)两类近似平面状芳香族杂环化合物的统称2.二嘿英的分子结构如图1所示【3】.pcdds/pcdfs因分子中苯环上的氯原子取代数目不同而各有8类同系物,每类同系物又随着氯原子取代位置的不同而存在众多的同类异构体,总共有210种同类异构体,其中pcdds有75种,pcdfs有135种.pcddspcdf0图1pcdds/pcdfs的分子结构fig.1structureofpcddsandpcdfs收稿日期:20080725;修回20080912基金项目:中央级公益性科研院所基本科研业务专项(2007kyyw30)作者简介:林海鹏(1985一),男,在读硕士研究生,研究方向为环境污染与健康,(电话电子信箱)finhmpeng1985sina.corn;通讯作者,研究员,(e:信).弘诧尉敢求第32卷二嚼英在标准状态下一般呈白色固体,无色无味;熔点约为303305,当温度达到705(2以上时开始分解;难溶于水,易溶于有机溶剂和脂肪.随着氯化程度的增强,二嘿英的溶解度和挥发性相应的减小.此外,二嘿英的蒸气压很低,一般随取代氯原子数目的增加而降低,在大气环境中超过80%的二曝英分布在大气颗粒物中4.大部分的二嘿英在生物体内不易被代谢,具有生物蓄积与生物放大作用.2毒性及检测分析方法二嘿英的毒性很强,其毒性与所含氯原子数及其取代的位置不同而有所差异.在2,3,7,8四个共平面取代位置均有氯原子的l7个二英异构体是有毒的,其中6种为pcdds,11种为pcdfs,毒性最强的是2,3,7,8_四氯二苯并一对一二嘿英.环境中的二嗯英通常是以混合物的形式出现,由于它们的毒性不同,因此在评价其综合毒性时需要进行统一.在国际上常把不同组分的二嘿英折算成相当于2,3,7,8_-四氯二苯并一对一二嗯英的量来表示,称为毒性当量(teq);毒性的强弱以毒性当量因子(tef),即用某pcdds/pcdfs的毒性与2,3,7,8-tcdd的毒性相比得到的系数的大小来表示;毒性当量因子(tef)与其浓度或者含量的乘积,称为其毒性当量含量(teq)阎.环境中二嗯英分析属超痕量,多组分分析,对特异性,选择性和灵敏度的要求极高.目前二嗯英的分析方法可以分为两大类:一是色谱法:现在主要采用美国环境保护局epa1613和1668为代表的高分辨气相色谱一高分辨质谱联机方法(hrgc一刚s).它采取稳定性同位素稀释,有机溶剂提取,多步色谱柱净化及高分辨气质联用选择离子检测(hrgc/hrmssir)的方法,通过对17种pcdd/fs的含量测定后,折算出每个物质的毒性当量(teq),然后再求出总和.色谱法的优点是具有检测灵敏度高,选择性好,特异性强等优点,但是其样品前处理过程复杂,检测时间长,仪器价格和样品分析费用昂贵而且维护复杂,具有一定的应用局限性同.美国药物食品管理局(fda)建议采用lib4084高分辨气相色谱一低分辨串联ms/ms方法.因为低分辨串联ms-ms方法较hrgchrms方法仪器费用低,维护简单,而且可以确定具体是被二嗯英中哪一种污染,适合于常规筛选方法阴.二是生物检测方法,它是通过对芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor,ahr)活化程度的测定来间接表达二英的毒性当量.主要分为两类:免疫法和生物法.免疫法主要包括酶免疫分析法(eia)和荧光免疫分析法(deifia);生物法主要包括酶活力诱导法(ercd)和荧光素酶报告基因法(caiux).生物法和免疫法与色谱法相比其特点是所需时间短,操作简单,检测费用较低,同时能检测更多的样本,而且免疫法需要制备抗体,这是目前免疫法研究的焦点问题81.这两种方法适用于大量样本的筛选和快速半定量检测.3毒性机理到目前为止,对二英的分子毒性作用机制仍然没有一个公认的理论,但大量的资料表明芳香烃受体ahr在这个过程中起着很重要的介导作用ahr受体是存在于细胞浆中的信使蛋白质,与固醇类激素受体相似,是一种内源性的转录因子.当pcdds/pcdfs进入细胞浆之后,会作为配体与ahr结合,形成配体一受体复合物.它会与细胞浆中的蛋白质ahr核转位蛋白(ahrnucleartranslocator,t)结合形成异源性蛋白质二聚体,再将这一复合体转运至细胞核中,并与核中dna特殊序列二英响应因子(dioxinresponseelements,dre)结合,改变dna的构象,并使与dre相联的特定基因组发生转录,使细胞的增殖与分化发生改变,导致产生相应的毒性效应及致癌性0.这些特定的基因组也就是ahr的靶位基因,目前已发现的表达转录的主要有细胞色素p450的lal和1a2亚类(cyplal和cypla2),1b1,谷胱苷肽s转移酶,udp葡萄糖苷酸转移酶,醛脱羟酶等.其他类型基因的表达也可能直接或间接地受ahr的调节fl1】.到目前为止,关于二嗯英的毒性作用机理仍有很多问题有待研究,比如就基因表达产物如何作用,是否还存在其他的作用途径,是否有另外的靶位基因以及它们的表达机制等.这些研究的开展一定会对人类防治二嗯英提出更好的建议.4对人体健康的危害人体对二英的暴露途径主要是经口摄入,皮肤接触以及呼吸道吸入.二嚼英的主要靶器官有脂肪组织,免疫系统,肝脏以及胚胎.二嘿英能够导致皮肤性疾病,产生免疫毒性,内分泌毒性,生殖毒性,发育毒性,并具有很强的致畸致癌性.4.1皮肤性疾病二啄英导致的皮肤性疾病主要为氯痤疮(chloracne).主要的症状为黑头粉刺和淡黄色囊肿,一般主要分布于面部及耳后,有的也分布于后背,阴囊等部位.其形成机理可能是未分化的皮脂腺细胞在二嗯英类毒性作用下化生为鳞状上皮细胞,致使局部上皮细胞出现过度增殖,角化过度,色素沉着和囊肿等病理变第9期林海鹏.等二嘿英的毒性及其对人体健康影响的研究进展95化021.有报道称其形成潜伏期为13周,而消除期大约需要13年131.它与青春期痤疮的临床表现比较相似,二者的鉴别主要是依据患者的发病年龄及是否与二嚼英接触.4.2免疫毒性二嗯英能够对机体造成免疫抑制,使传染病易感性和发病率增加,疾病加重,免疫功能下降,严重影响机体的抵抗力,且对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用.二嗯英对细胞免疫的抑制主要体现为胸腺损伤.因为胸腺是诱导t细胞分化,成熟的主要场所,其皮质聚集的细胞主要是由不成熟的t细胞组成51.体内和体外实验研究发现二嚼英可引起胸腺内细胞耗竭和胸腺萎缩,细胞减少首先表现在胸腺皮质,后来发展到髓质,而胸腺内最早受损的靶细胞是皮质上皮细胞161.除了对胸腺细胞的影响外,研究还发现二嘿英对骨髓,肝脏,肺脏中的淋巴干细胞,t细胞分化等均有一定的影响.有报道称对20年前接触tcdd多年的工人调查时发现tcdd可以长时间抑制辅助t细胞的功能71.二英对体液免疫的影响受染毒的动物品系和染毒方式的影响较大.目前二英对人体体液免疫影响的报道较少,但通过对台湾地区食用受pcfs和pcbs污染的米糠油的居民检查发现,其血清中的iga和igm浓度下降,血液中t淋巴细胞百分含量下降,这与在动物试验中观察到的症状相似181,说明二嘿英对人体体液免疫是有影响的,但其中的一些机理,途径以及影响程度还需要进一步的研究.4.3内分泌毒性二嚼英是一种环境激素,它能够对内分泌系统的正常功能造成扰乱,使机体的细胞和分子水平的信号传导作用受到影响,从而影响机体的健康和生殖功能.二嚼英会改变甲状腺激素和内胰岛素的代谢水平,它可以降低胰岛素水平或使胰岛素受体下调,引起糖代谢紊乱.调查发现越战期间接触橙色制剂的美国士兵和意大利遭受二嗯英污染的seveso地区人群中糖尿病的发病率显着臼q.特别是对于暴露于tcdd的职业人群,其体内tcdd的含量显着偏高,而且血浆中游离的甲状腺素和葡萄糖的浓度也比正常人要高2o1.另外二嗯英还可以干扰糖皮质激素,维生素a,血脂和卟啉代谢,引起一系列代谢紊乱.4.4生殖毒性二嘿英的生殖毒性主要是通过对生物个体的性激素影响来实现的.一般认为二嗯英的生殖毒性对男性和雄性动物较为显着.主要症状表现为睾丸重量减轻,内部形态发生改变,精细胞减少,输精管中精母细胞和成熟精子退化,精子数量减少及生精能力降低.有报道称雄性小鼠在接触tcdd后,附睾中精子的超氧化物歧化酶,过氧化氢酶等的活性明显降低,而过氧化氢和脂质过氧化水平显着升高,也就是说tcdd可以通过诱导附睾精子的氧化应激状态来影响雄性小鼠的生殖功能【2l】.调查显示,在seveso地区遭受二嚼英污染后,后代中女孩的比例要高于男孩阎;在工业化程度较高的地区,在某些动物身上也发现了这种雌性化增多的现象z31.二嘿英对雌性也有影响,主要表现为子宫重量减轻,卵巢功能障碍,子宫中雌性激素受体减少,严重的将导致不孕及子宫内膜异位.其机制可能是二嗯英诱导酶的活化,使雌醇羟化代谢增加,导致血中雌二醇的水平下降,从而改变月经周期和排卵周期1241.这些症状在动物实验中有比较好的体现,但是目前关于人类的资料还比较匮乏.4.5发育毒性二嘿英对发育中的个体尤其是胚胎期的影响比较大.胚胎和胎儿是二嘿英最敏感的靶器官之一,一些对母体来说不产生毒性作用的剂量常常会导致胚胎和胎儿一系列的生物效应,常见的有生殖结果的改变,神经系统的分化,免疫系统的改变,最严重的能导致胎儿宫内死亡嘲.二嚼英暴露可导致多种物种的宫内死亡,主要是通过影响胎盘雌激素产生,影响胎盘葡萄糖代谢,造成胎盘缺氧t261.研究表明同等剂量对不同发育阶段的胚胎造成的影响不同27/,正常的胚胎受到化学物质的影响通常有四种状况,死亡,发育迟缓,畸形以及组织功能障碍.在动物学上这方面的资料比较充分,尤其是老鼠和猴子.在胚胎期通过母体接触二嗯英的后代通常呈现出畸形,性成熟期延迟,生育率降低及生殖器官受到损害等症状【舫】.但对于人类来说二嚼英的致畸较难确认,二嗯英及其类似物可导致暴露于二嚼英人群的后代的皮肤,粘膜,指甲与趾甲色素沉着增加,新生儿牙齿腐蚀,睑板腺分泌增加,外胚层发育不良等症状281.参加越战美军的妻子们自发性流产和下一代子女呈现的各种缺陷率增加了30%291.4.6致癌性二嗯英对动物具有较强的致癌性.在对大鼠,小鼠,仓鼠和鱼进行的多次染毒实验中发现其致癌性都呈阳性.对啮齿动物进行的2,3,7,8一tcdd染毒的表现为诱发多部位肿瘤,小鼠的最低致肝癌剂量仅为砭尉铀邀第32卷long/kg体重.流行病学研究表明,人群接触二嘿英与人群所有癌症的总体危险陛增加有关.但其致癌机制还不完全清楚,有人认为其致癌机制是间接的,主要表现为促癌作用【31】.5管理与规范二嗯英类物质是持久性污染物,不易降解,对人体具有很大的危害.世界卫生组织于1997年将其列为一级致癌物,并于1998年规定人体每日耐受量由1990年的10pg/kg体重减少到14pg/kg体重.随着人们生活水平的提高,产生的垃圾也越来越多,而这些都是二嗯英污染的潜在来源,所以如何有效的减少二嘿英的产生已成为当务之急阎.首先,我们应当从这些源头抓起,加强对排放源释出的管制,尽量减小这些二嚼英污染的潜在来源.对焚烧后易产生二啄英的垃圾加大回收利用的力度,从而限制其燃烧量;对垃圾进行分类处理,对那些含氯的垃圾通过别的途径处理,比如填埋.其次,在生产和排放过程中进行控制,减少污染物的产生量和排放量.在这些垃圾的燃烧过程和一些相关的工艺的生产过程中应采用较好的技术和设备,从生产阶段对其产生量进行有效的控制.比如在垃圾燃烧炉中保持足够的燃烧温度及停留时间,考虑适当添加抑制剂等;在排放阶段,通过一定的设备对烟气进行净化,从而减少其排放量.第三,加大监管力度和加快相关规范制定步伐.目前国外对环境中二嘿英的迁移转化,毒性,生态毒理,人体暴露,健康影响等方面已经做了很多系统的研究工作,并已经制定了相关的二嗯英的环境标准和污染排放标准,但国内还未见相关的规定,所以早日提出适合我们国情的相关标准和法规是今后工作的重要内容.【参考文献】【1】陈学敏,吴德生.环境卫生学mi.北京:人民卫生出版社,2o0l:8892.chenxue-min,wudesheng.environmenthygienem】.beijing:peoplesmedicalpublishinghouse,2001:88-92.(inchinese)【2ulrichquass,michaelfermann,gtinterbr(o)ker.11heeuropeandioxinairemissioninventoryproject-finalresultsj.chemosphere,2004,(54):1319-1327.【3】usepamethod1613.1990.tetra-throughocta-chlorinateddioxinsandfuransbyisotopedilutionhrgc/hrmseb/ol】.revisiona.4】changmb,chikh,changsh,eta1.measurementofpcdd/fcongenerdistributionsinmwistackgasandambientairinnorthemtaiwanj】.atmosphericenvironment,2004,38:2535-2544.5vanden,henvelj.p,:lucierg.environmentaltoxicologyofpolychlornateddibenzo-p-dioxinsandpolychlorinateddibenzofuransj】.environmentalhealthperspect,1993,100:189200.66韩见龙,铁晓威,沈海涛,等.二恶英及其类似物检测技术进展j】.浙江预防医学,2005,17(11):5556.hanjian-long,tiexiao-wei,shenhai-tao,eta1.methodsfortestingdioxinanddioxinlikecompoundsj.zhejiangjournalofpreventivemedicine,2005,17(11):5556.(inchinese)7】usfoodanddrugadministration.divisionoffieldsci-ence,ora,centerforfoodsafetyandappliednutritionaboratoryinformationbulletin.:no.4084dioxins】.8】王承智,胡筱敏,石容,等.二恶英类物质的生物检测方法j.中国安全科学,2006,16(5):135140.一wangchengzhi,huxiao-min,shirong,eta1.bioassayofdioxinlikechemicalsj.chinasafetysciencejournal,2006,16(5):135140.(inchinese)9】harperp.theahreceptorandthetoxicityofchlorinatedaromaticcompoundsa.injosephypdeds.moleculart0xicologyc.newyork&oxford:oxforduniversitypress,1997.10】okeyab,riddickds,harperpa.theahreceptor:me-diatorofthetoxicityof2,3,7,8-tetrachlorodibenzo呻一dioxin(tcdd)andrelatedcompoundsj】.toxicollett,1994,70:1-22.11王严.二嚼英与人体健康j】.中国卫生工程学2003,2(4):246-250.wangyah.dioxinandhumanhealthj.chinesejournalofpublichealthengineering,2003,2(4):246-250.(inchinese)12】geusaua,abrahamk,geisslerk,eta1.severe2,3,7,8一tetrachlorodibenzo-pdioxin(tcdd)intoxication:clinicalandlaboratoryeffects四.environhealthperspect,2001,109(8):8659.13】尹龙赞,娄振宁,刘雁丽,等.二嗯英对人类健康的影响j.中国工业医学杂志,2001,14(2):100103.yinlongzhan,louzhenning,liuyanh,eta1.effectofdioxinsonhumanhealthj】.chinesejournalofindustrialmedicine,2001,14(2):100-103.(inchinese)【14】internationalagencyforresearchoncancer.iarcmonographsontheevaluationofcarcinogenicrisktohumans.polychlorinateddibenzo呻-dioxinsandpolychlorinateddibenzo-p-dibenzofuranceslyon:iarcr.1997,69.【15】王刚垛.tcdd免疫毒性研究进展i【j眉外医学卫生学分册,2000,27(2):7377.wanggangduo.progressoftcddtoxicityinimmunizationij.foreignmedicalscienceshygine,2000,27(2):7377.(inchinese)第9期林海鹏.等二嗯英的毒性及其对人体健康影响的研究进展【l6】deheerc,dewlaa1fa,schuurmani-ij,eta1.t11eintrathymictargetcellforthethymotoxicactionof2,3,7,8-tetrachlorodibenzo_p-dioxinj.expclinimmunogenet,l994.11:86-93.17】tonnt,esserc,schneiderem,eta1.persistenceofdecreasedt-helpercellfunctioninindustrialwooers20yearsafterexposureto2,3,7,8一tetrachlorodibenzopdioxinj.environhealthperspect,1996,104:422-426.18】金军,李灵军.二嗾类化合物的毒性【j】.上海环境科学,l99l5,14(9):29-32,42.jinjun,liling-jan.toxicitydfdioxin-likecompoundsj.shanghaienvironmentalscience,1995,14(9):29-32,42.(inchinese)19】bertazzipa,consonnid,bachettis,eta1.healtheffectsofdioxinexposure:a20-yearmortalitystudy【j.americialjournalofepidemiology,2001,153(11):1031-1044.20】calvertgm,sweeneymh,deddensj,eta1.evaluationofdiabetesmellitus,serumglucoseandthyroidfunctionamongunitedstatesworkersexposedto2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinj.occupationalandenvironmentalmedicine,1999,56(4):27o一276.21】latchoumycandanec,chitrakc,mathurpp.inductionofoxidativestressinfatepididymalspermafterexposureto2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinj.archivesoftoxi-cology,2002,76(2):113118.22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