药物相互作用药理5602002年10月2日.ppt

药物相互作用 药理 560 2002年10月2日,Philip D. Hansten，药理学博士 教授，华盛顿大学药理学院,因药物相互作用 从市场上清除的药物,西立伐他汀（英文商品名Baycol）： 与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解 特非那定（英文商品名Seldane）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 阿斯咪唑（息斯敏）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 西沙必利（普瑞博思）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 Mebefradil（英文商品名Posicor）： 与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解,因药物相互作用 收入院的老人（法国）,对收入老年病房的1000名年龄70岁以上的病人的前瞻性研究 538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下 130名病人出现不良药物反应 与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物,Doucet J et al. J Am Geriatr Soc. 1996;944948.,西咪替丁引起的严重的 不良药物相互反应很少,退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁，以此作为节省开支的方法 对于4570名使用西咪替丁的病人（10%发生了药物相互反应）的回顾性研究 只有4例病人发生了有害的相互反应 2例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常） 1例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常） 1例与华法令相互反应（致死性脑内出血）,Scott MA et al. Am J HealthSyst Pharm. 1999;56:189091,不常见的不良药物相互作用,对于1000例病例中只发生1次的不良药物相互作用，为了使观察到这一事件的机率达到95%，人们必须研究3000例病例。,大卫休谟 （1711-1776）,使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。 “所有天鹅都是白的。” “没有证据”并不是“没有”的证据。 “大脚怪并不存在。” “那些药物不相互作用。”,使用归纳法 评估药物相互作用,通常的结论： 这一相互作用在临床上是不重要的。,药物A+药物B,没有观察到 不良药物反应,25位病人,使用归纳法 评估药物相互作用,正确的结论： 已获得的信息不足以决定临床上的重要性。,药物A+药物B,没有观察到 不良药物反应,25位病人,防御药物相互反应,药物A+药物B,防御,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,不良 药物反应,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潜在失败,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,非类固醇类消炎止痛药+选择性-羟色胺再摄取抑制剂 增加出血的风险？,对1651例发生出血的病例与10,000例匹配的对照病例进行比较的病例对照研究 “目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大地增加了上消化道出血的风险” 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂血小板摄取5-羟色胺,De Abajo FJ et al. Br Med J 1999;319;1106-1109,两种药物均不使用,非类固醇类消炎止痛药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,两种药均使用,克拉霉素（英文商品名Biaxin） 引起的地高辛毒性,70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，开始使用克拉霉素 4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院 血清地高辛 = 5.4ng/mL,Trevedi S et al. Ann Intern Med 1998; 128:604. Letter,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： 暴露于外源物 在多种组织中发现： 肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞 反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作用,Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:391-400,P-糖蛋白（PGP） 将药物主动转运出细胞膜,P-糖蛋白相关的 地高辛药代动力学,P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性： 减少胃肠道吸收 增加胆汁分泌 增加肾管分泌 减少地高辛进入脑的机会,Tanigawara. Ther Drug Monit 2000; 22: 137-140.,伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高,对14名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用单一剂量： 甲基强的松龙48mg 强的松龙60mg 对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的松龙无明显作用,LebrunVignes B. Br J Clin Pharmacol. 2001; 51: 443-450.,甲基强的松龙曲线下面积（AUC）,甲基强的松龙单独 甲基强的松龙+伊曲康唑,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,“哮喘患者赢得2860万美元赔偿” （西雅图时报9/3/94）,使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素 造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤 医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元,贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平,16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀 辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低 诱导CYP3A4和P-糖蛋白？ 对普伐他汀无作用,Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）,辛伐他汀单独 辛伐他汀+贯叶连翘,贯叶连翘增加CYP3A4活性,12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg/日14日 咖啡因（1A2） 甲苯磺丁脲（2C9） 美沙芬（2D6） 咪达唑仑（3A4） 仅咪达唑仑受到影响（口服给药静脉给药）,Wang Z et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.,血清咪达唑仑（%对照）,咪达唑仑单独 咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药,补充大蒜降低沙奎那韦 （英文商品名Invirase）的水平,9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次 大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实 大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的51%减少相关,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,沙奎那韦单独,沙奎那韦r+大蒜,沙奎那韦曲线下面积（AUC）,Piscitelli SC et al. 8th Conf. On Retroviruses, 2001, Abst, 743,布洛芬（英文商品名Advil） 抑制阿司匹林的抗血小板作用,受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬： 400mg在ASA之前2小时（ASA对血小板的作用） 400mg在ASA之后2小时（对ASA无作用） 400mg在ASA之后2、7和12小时（ASA对血小板的作用） 其它药剂不降低阿司匹林对血小板的作用: 罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后 环氟拉嗪 DR 75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时） 醋氨酚1000mg在ASA之前或之后,CatellaLawson F et al. New Engl J Med, 2001; 345: 1809-17.,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,利福平显著降低 辛伐他汀的血浆水平,10位受试者在使用利福平600mg/日5日后，单独使用40mg辛伐他汀 辛伐他汀曲线下面积（AUC）降低93% 对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首关代谢,Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.,辛伐他汀酸曲线下面积,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,辛伐他汀单独,辛伐他汀+利福平,酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林 （英文商品名Zoloft）水平,比较同时使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平 同时使用酶诱导剂时浓度/每日剂量比（C/D比）有相当程度降低,Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.,舍曲林C/D比,0,60,20,40,80,100,舍曲林单独,舍曲林+诱导剂,库辛氏综合症与利托那韦+氟替卡松鼻剂,30岁HIV阳性男性使用利托那韦和氟替卡松鼻剂产生库辛状面容 去激发试验和激发试验阳性 Chen报告的相似病例（1998）,Hillebrand-Haverkort et al. AIDS 1999; 13: 1803.,血浆皮质醇,氟替卡松单独,氟替卡松+利托那韦,氟替卡松单独（3周）,0,200,500,400,700,600,300,100,Fluticazone对CYP3A4抑制剂易感？,Fluticasone被CYP3A4代谢后使代谢底物失活 吸入后Fluticasone的生物药效率=12至26% CYP3A4抑制剂在理论上将增加fluticasone的系统功效,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,影响药物相互作用结果的因素,药物 相互作用 的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒,剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型,高度可变性,氟康唑（英文商品名Diflucan） +华法令（下丙酮香豆素钠）,7位使用华法令者给予7日氟康唑每日100mg PT反应明显增加（但程度高度可变） 无出血发生,Crussell Porter LL et al. Arch Intern Med 1993; 153: 102-104.,70 60 50 40 30 20 10,0,1 2 3 4 5 6 7 均值,病 人,% 凝血酶原凝血时间增加,氨氯吡脒+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后的致命性高钾血症,5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以严重的高钾血症来到急诊室