药理学作用于中枢神经系统的药物.ppt

2019/6/25,1,第二章 作用于中枢神经系统的药物,第一节 镇静催眠药 第二节 抗癫痫药和抗惊厥药 第三节 抗精神失常药 第四节 镇痛药 第五节 解热镇痛抗炎药 第六节 中枢兴奋药,2019/6/25,2,第一节 镇静催眠药,中枢神经系统（CNS）的抑制药 镇静药：CNS轻度抑制 -能缓和激动、消除躁动、恢复安定情绪的药物 催眠药： CNS进一步抑制 -能引起类似正常生理睡眠或改善睡眠状态的药物 （ 两药之间无质的差异，仅是量的不同） 抗焦虑药：抗焦虑不安作用 （焦虑表现：紧张、恐惧、心悸、颤抖、头晕-神经官能症） 特点： 三类药物之间很难分开，小剂量的催眠药可以镇静，亦有一定的抗焦虑作用，抗焦虑药用于镇静催眠的效果也很好，因此三者统称为“镇静催眠药”,2019/6/25,3,一、苯二氮卓类 传统的镇静催眠药（如巴比妥类）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加，而产生镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡，曾认为这是镇静催眠药的一般规律，但60年代开始，应用的苯二氮卓类具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，无麻醉作用。安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药 优点： 1、治疗指数高 2、对肝微粒体酶诱导作用小 3、在人用半量安定即能抑制夜间胃酸分泌 -有利于失眠兼用消化道溃疡病人 常用药物：地西泮，氟西泮，氯氮卓，奥沙西泮，三唑仑等,2019/6/25,4,药理作用及临床应用 1. 抗焦虑 -用以焦虑为主的神经官能症，小于镇静剂量时即有良好的作用，能显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状 作用部位： 选择性抑制大脑边缘系统 选用药物： 1）对持续性焦虑状态-宜用长效类 2）对间断性严重焦虑-宜用中、短效类 常用药物：地西泮、氯氮卓,2019/6/25,5,2. 镇静、催眠 -本类药广泛用于失眠（作用快而可靠） 优点：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间 不引起麻醉、毒性小、安全范围大 作用部位：阻断大脑边缘系统对脑干网状结构的激活 临床应用：麻醉前给药（缓和恐惧、减少麻醉药用量） 失眠 使用BDZs后，使入睡困难、睡眠时 间短和早醒等症状均改善 入睡困难者：最好选用半衰期短的药物 -三唑仑，改善率为42 早醒和醒后不能入睡者：改善率最高为氟西泮， 改善率45,2019/6/25,6,3. 抗惊厥，抗癫痫 -本类药均有抗惊厥作用，其中以地西泮，三唑 仑的作用最为明显 临床应用 抗惊厥 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和中毒性惊厥 抗癫痫 地西泮为治疗癫痫持续状态首选药 其他类型癫痫发作以硝西泮、氯硝西泮疗效好,2019/6/25,7,4. 中枢性肌松 动物实验：对去大脑僵直有明显松驰作用 作用及部位 （1）抑制脑干网状结构中多突触通路减弱其对脊髓反射的易化作用 （2）较大剂量时直接抑制脊髓内多突触反射 临床应用 各种原因的肌痉挛（如腰肌劳损）、僵直（如脑血管意外、脊髓损伤）状态 这种肌松作用有助于加强全身麻醉药的肌肉松弛，但单用达不到外科手术要求的肌肉松弛状态,2019/6/25,8,作用机制 目前已发现，在大脑皮质、边缘系统、中脑、脊髓内均存在苯二氮卓受体，并且与抑制性递质-氨基丁酸（GABA） 分布状况相似 GABAA受体是由GABA-苯二氮卓类受体/Cl- 离子通道蛋白组成的大分子复合体。 GABAA受体被GABA激活时， Cl- 通道开放（频率增加）， Cl- 内流入神经细胞而产生超极化（抑制） （在没有GABA存在时，苯二氮卓类与其相应受体并不能直接开放Cl- 通道。一般情况下，GABA受体被一种抑制性蛋白质（GABA调控蛋白）所掩盖，妨碍了GABA受体的暴露与激活，抑制了它与GABA的结合能力。苯二氮卓类药物与调控蛋白结合，解除它对GABA受体的抑制） 苯二氮卓类药物与苯二氮卓类受体结合后： 1、增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应 2、增强GABA 与GABAA受体的结合,2019/6/25,9,体内过程 1. 口服-吸收迅速，但奥沙西泮、氯氮卓口服吸收较慢， 且不规则 2. 与血浆蛋白结合率高（地西泮为99，脂溶性高，有再 分布蓄积于脂肪） 3.肝内代谢 多数代谢物产生具有与母体相似活性（尤其是N-去甲基代谢物去甲地西泮），而T1/2比母体更长，故连续应用长效类应注意药物在体内蓄积 药物在体内氧化代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的影响，使T1/2延长 4.经肾脏排泄,2019/6/25,10,2019/6/25,11,不良反应 1. 治疗量连续应用可见头昏、嗜睡、乏力 2. 大剂量偶见共济失调 3. 过量急性中毒可致昏迷、呼吸抑制 4. 静脉注射过快对心血管有抑制作用 5. 与中枢抑制药、吗啡、乙醇等合用可显著增强毒性 6. 久服可发生依赖性、成瘾性，停药时可出现反跳和 戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等） 7. 本品通过胎盘屏障、可随乳汁分泌，孕妇、哺乳妇忌用,2019/6/25,12,二、巴比妥类 构效关系 自上世纪初在临床应用以后，根据其构效关系，合成了2500多种巴比妥类药，通过详细的药理研究，最后大约有50多种投入市场，在我国较常用的巴比妥类药物如下：,2019/6/25,13,催眠药应根据不同状况用药： 难以入睡者 司可巴比妥 后半夜常醒或清晨早醒 苯巴比妥 二者兼有 异戊巴比妥 药理作用 中枢抑制作用 1. 小剂量 镇静、抗焦虑 2. 中剂量 催眠 3. 大剂量 麻醉 4.10倍催眠量 抑制呼吸，导致死亡,2019/6/25,14,作用机制 巴比妥类能选择性抑制脑干网状上行激活系统，使大脑皮层细胞从兴奋转入抑制，继而出现睡眠 近年有资料提示： 巴比妥类也有促进GABA能神经功能的效应，但与苯二氮卓类不同，本类药可通过延长Cl- 通道开放时间而增加Cl-内流而引起超极化 较高浓度时，则抑制Ca+依赖性动作电位，抑制Ca+依赖性递质释放，呈现拟GABA作用,2019/6/25,15,临床应用 安全性不如苯二氮卓类，且易发生依赖性，目前已很少用于镇静催眠 主要用于： 1.癫痫持续状态 -苯巴比妥、戊巴比妥 2.小手术，内窥镜检查- 硫喷妥,2019/6/25,16,不良反应 1.后遗作用 用于镇静、催眠时，次日晨可出现头晕、 困倦、嗜睡及精神不振等 -长效类：该效应明显 2.习惯性、成瘾性、依赖性、停药反跳等现象 3.过敏反应 药疹、药热、粒细胞减少、剥脱性皮炎 （有药物过敏史者慎用/禁用，已发生者可抗过敏治疗） . 抑制呼吸中枢 禁用：严重肺功能不全、支气管哮喘、颅脑损伤、呼吸中枢受抑制者 慎用：肝、肾功能不全者,2019/6/25,17,、急性中毒 表现：中枢神经系统抑制 昏睡、呼吸抑制、反射消失 可因呼吸麻痹致死 心血管功能紊乱 体温、血压下降，心动过速 急性中毒的处理 ）排除毒物 洗胃 1：2000/1：5000（高锰酸钾溶液） 导泻： 50Na2SO440ml灌胃 碱化血液，静滴NaHCO3，利尿剂 ）支持对症治疗 维持呼吸 人工呼吸/给氧 维持血压， 输液，必要时用升血压药 ） 其它措施 加强护理 注意保温 预防感染,2019/6/25,18,三、其他镇静催眠药 水合氯醛 该药自1869年用于临床至今已近年 特点： 1.口服易吸收，刺激性大，消化道溃疡者禁用 2.催眠作用快而久，不影响快波睡眠 3.灌肠（10）可用于小儿高热惊厥等 4.久用可产生耐受性，成瘾性，依赖性 5.大剂量对心，肝，肾有损害,2019/6/25,19,第二节 抗癫痫药和抗惊厥药,2019/6/25,20,一、抗癫痫药,癫痫是一种发作性的短暂的大脑功能失调，是由于脑局部神经元兴奋性过高产生的高频率异常放电而出现的大脑功能失调综合征，是一种常见的神经系统疾病 病因 ：未明 常见于脑瘤、脑寄生虫病、脑膜炎、脑炎、颅脑损伤等后遗症,2019/6/25,21,癫痫发作分类 局限性发作 大脑局部异常放电且只扩散至局部者，仅表现为大脑局部 功能紊乱的症状 1. 单纯性局限发作 局部肢体运动或感觉异常，持续20-60s 2. 复合性局限性发作（神经运动性发作） 冲动性神经异常，无意识的运动，如唇抽动、摇头等 病灶在颞叶和额叶，持续30s-20min,2019/6/25,22,全身性发作 为异常放电涉及全脑，导致意识丧失 1小发作（失神发作） 儿童多见，表现为短暂的意识突然丧失，瞪目直视，并 中断活动，持续5-20秒，但不抽搐，一日可发作多次 2肌阵挛性发作 部分肌群发生短暂的（约1S）休克样抽动 3强直-阵挛性发作（大发作，羊癫风） 意识突然丧失，全身出现肌肉强直-阵挛性抽搐、倒地、 发出尖叫声，口吐白沫，一般持续数分钟 4癫痫持续状态 指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷。如不及时抢 救，可能危及生命,2019/6/25,23,1908年合成，1938年发现本品能对抗电休克引起的猝死，并用于癫痫大发作成功 作用机制 稳定细胞膜作用 阻断电压依赖性钠通道 -减少Na+内流，降低兴奋性 该作用有使用依赖性，即对高频异常放电作用明显，而对正常的低频放电无明显影响 阻断电压依赖性钙通道 -阻断L型和N型Ca2+通道，抑制Ca2+内流 抑制钙调素（CaM）激酶活性 -影响突触传递功能 因Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+受体蛋白-钙调素及其耦偶的激酶系统介导的,苯妥英钠,2019/6/25,24,临床应用 1、癫痫 大发作和部分性发作-首选药 （疗效高，但起效慢） * 小发作无效，有时甚至使病情恶化 2、三叉神经痛和舌咽神经痛（中枢疼痛综合症） 本品能使疼痛减轻，发作次数减少 3、心律失常,2019/6/25,25,不良反应 1. 胃肠刺激症状 口服食欲减退，恶心，呕吐，上腹痛 2. 与剂量有关的毒性反应 静注过快，可致心律失常、血压下降 口服过量引起小脑-前庭功能：眩晕，共济失调，头痛，眼球震颤等，严重者致小脑萎缩 血药浓度40ug/ml 可致精神错乱 50ug/ml 以上可出现昏睡、昏迷 3. 慢性毒性反应 （1）齿龈增生 多见于青少年 -注意口腔卫生，经常按摩牙龈可减轻，一般停药3-6个月后可恢复 （2）外周神经炎 （3）精神异常 （4）加速VD代谢，出现低钙血症、软骨症和佝偻病 （5）巨幼细胞性贫血 4.过敏反应 5.致畸,2019/6/25,26,二、卡马西平 1. 抗癫痫 * 广谱抗癫痫药，作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞钠通道 * 应用 1）单纯性局限性发作和大发作-首选药之一 2）抗复合性局限性发作和小发作 3）抗癫痫并发的精神症状 2. 抗抑郁 对锂盐无效的躁狂、抑郁症有效 3. 对三叉神经痛和舌咽神经痛有疗效优于苯妥英钠,2019/6/25,27,三、苯巴比妥 1. 抗癫痫作用机制 与突触后膜上的GABA-苯二氮卓受体的变构调节单位 结合，增加GABA介导的Cl-内流 -膜超极化，膜兴奋性降低 阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递 质(NA、Ach、谷氨酸）的释放 阻断Na2+、Ca2+通道 2. 应用 主要用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态（因有中枢抑制而不作首选） 在控制癫痫持续状态时，临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射,2019/6/25,28,四、乙琥胺 特点 1.口服吸收完全，肝脏代谢，少量原形经肾排 2.治疗小发作的首选药，对其他癫痫无效 3.不良反应少 常见副作用胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退 其次为中枢神经系统症状：嗜睡、头昏等 五、丙戊酸钠 广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作的首选药 （对小发作的疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性不作首选）,2019/6/25,29,六、苯二氮卓类 1.地西泮 为控制癫痫持续状态首选药，静注起效快，安全 2.硝西泮 主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等 3.氯硝西泮 对各型癫痫均有效，尤以对癫痫小发作较地西泮好 本类药均有明显的中枢抑制作用，甚至发生共济失调，久用耐受， 骤然停药可致“反跳”和戒断症状，原有发作加剧,2019/6/25,30,二、抗惊厥药,惊厥是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身不自主的骨骼肌强烈收缩，常见于小儿高热，破伤风，癫痫大发作，子痫和中枢兴奋药中毒等 常用抗惊厥药有巴比妥类，水合氯醛，地西泮，硫酸镁等,2019/6/25,31,硫酸镁 特点 1. 口服 有泻下、利胆作用 2. 注射 产生吸收作用 * 抑制中枢 -抗惊厥作用 * 抑制外周神经系统 -松驰骨骼肌、心肌和血管平滑肌 3.机制 Mg2+和Ca2+化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用 -干扰Ach的释放，使神经肌肉接头处Ach减少 -骨骼肌松驰 故静脉缓慢注射CaCl2、可立即消除Mg2+的作用 4.应用 缓解子痫、破伤风等惊厥 高血压危象,2019/6/25,32,第三节 抗精神失常药,精神失常是由各种原因（内因、外因）引起的精神活动障碍的一类疾病，主要表现为下列类型： 1. 精神分裂症 主要特征：思维、情感、行为之间不协调 情感与环境间不协调 有幻听、幻觉、幻想症状 分 类：型-以阳性症状为主：幻觉和妄想 型-以阴性症状为主：情感淡漠、主动性缺乏 2. 躁狂症 情绪高涨，反映敏捷，言行增多 3. 抑郁症 情绪低落，思维迟钝，自责自罪，动作减少 4. 焦虑症（焦虑性神经症） -是一组以持续性焦虑、紧张为主的神经症 （主要表现为提心吊胆和恐惧不安）,2019/6/25,33,一、抗精神病药,抗精神病药在临床主要治疗精神分裂症，但对其他精神失常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有效 根据化学结构可分为 （一）吩噻嗪类 （二）硫杂蒽类 （三）丁酰苯类 （四）其他类,2019/6/25,34,（一） 吩噻嗪类,氯丙嗪（冬眠灵） 体内过程 1.口服吸收慢，肌注吸收快（刺激性强，应深部注射） 2.脑内浓度高，排泄缓慢（脂溶性大,可蓄积于脂肪组织）停药6个月，仍在尿中检出 3.与血浆蛋白结合率为90%，肝代谢，肾排泄 4.个体差异大（血药浓度可相差10倍），安全范围大，不良反应多,2019/6/25,35,药理作用及机制 1. 中枢神经系统 抗精神病作用 * 精神病人用药后，可迅速控制兴奋躁动，继续用药可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理(连续用药无耐受性) * 正常人服用后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降，且易诱导入睡，但不引起麻醉 * 抗幻觉和抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效，且无耐受性；但安定及镇静作用逐渐减弱，出现耐受性,2019/6/25,36,作用机制： 阻断 中脑-边缘系统 的D2受体 中脑-皮质系统 脑内三条DA通路 1黑质-纹状体通路 参与锥体外系运动功能的控制 2中脑-边缘-皮质系统通路 与感情、情绪、精神活动有关 3下丘脑-垂体通路 与内分泌有关 （结节漏斗部通路）,2019/6/25,37, 镇吐作用-强大 血液化学物质(如去水吗啡) （+） （） 延髓第四脑室底部的极后区 催吐化学感受区D2受体 (小剂量) 呕吐中枢 （） (大剂量) 呕吐 (本品对晕动病引起的呕吐无效),机制：小剂量阻断D2受体 ，大剂量直接抑制呕吐中枢,2019/6/25,38,（3）对体温调节的影响 选择性地抑制下丘脑体温调节中枢-调节机能减退 * 低温环境 体温 * 高温环境 体温 氯丙嗪既能增强散热过程，也能抑制产热过程，从而降低新陈代谢率，减少组织的耗氧量，故临床可用于“人工冬眠”及低温麻醉 人工冬眠合剂：氯丙嗪 50mg 异丙嗪 50mg 配合冰氮 哌替啶 100mg,与环境温度有关，如配合物理降温可降至正常温度以下，而解热镇痛药无此作用,2019/6/25,39,如低温麻醉不用氯丙嗪，只有物理降温（冰氮），则病人会发抖、产热，因为物理降温没有抑制下丘脑体温调节中枢 氯丙嗪能抑制下丘脑的体温调节中枢，增强了散热进程，也抑制了产热过程，降低了新陈代谢率，减少组织耗氧量，这对于提高机体对缺氧的耐受力、帮助病人渡过危险期(如严重感染，中毒性高热，甲状腺危象等）是有利的 基础代谢下降 对各种病理刺激的反应下降 冬眠后的机能状态 器官活动下降 对缺氧的耐受力上升 组织耗氧下降 使异常收缩的小动脉扩张 神经系统反应下降 产生保护性抑制状态,2019/6/25,40, 加强中枢抑制药的作用 加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用 故合用时应减少上述药物用量，以免加深对CNS的抑制 对锥体外系的影响-表现为副作用 阻断黑质-纹状体通路的D2受体 -胆碱能神经功能占优势 故在长期大量应用时可出现锥体外系反应,2019/6/25,41,2. 植物神经系统 阻断受体 可翻转肾上腺素的升压效应 抑制血管运动中枢 BP 下降（反复应用降压作用减弱） 直接扩张血管 氯丙嗪 阻断M受体 较大剂量时可见口干、便秘、心率升高,2019/6/25,42,3. 内分泌系统 阻断结节-漏斗处D2受体干扰内分泌功能 减少下丘脑释放催乳素抑制因子-催乳素分泌上升- 乳房涨大 泌乳 抑制促性腺释放激素的分泌 卵泡刺激素下降 排卵延迟 黄体生成素下降 闭经 抑制促皮质激素分泌 -肾上腺皮质激素分泌减少 抑制生长激素分泌 - 抑制儿童生长发育 (可试用于治疗巨人症),2019/6/25,43,临床应用 精神分裂症 对急、慢性精神分裂症均有效，但急症疗效好 * 解除躁狂、兴奋攻击行为 * 解除或减轻幻觉和妄想等阳性症状 对冷漠等阴性症状效果不显著 * 改善思维 -对躁狂症及其它精神病伴兴奋、紧张及妄想者也有效 * 在抗精神病时，须长期服药以维持疗效，减少复发 2. 治疗神经官能症 -对焦虑、紧张、不安和失眠症状有效 但剂量不宜过大,2019/6/25,44,3. 止吐 用于多种疾病及药物引起的呕吐 但对晕动病所致呕吐无效 .治疗呃逆 对顽固性呃逆有效 .低温麻醉与人工冬眠 * 配合物理降温，应用氯丙嗪可降低患者体温，用于低温麻醉 * 采用人工冬眠法用于治疗严重感染、中毒性高热、惊厥、甲 状腺危象、妊娠毒血症等病症的辅助治疗,2019/6/25,45,不良反应 1. 常见不良反应 中枢神经症状 嗜睡、无力 植物神经症状 视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便 秘、体位性低血压(可用NA升压，但不可 用Adr。因为本品为R阻断剂) 刺激性较强 宜作深部肌注(不宜作皮下注射,静注可引 起血栓性静脉炎) 乳房肿大、闭经、生长减慢等,2019/6/25,46,2.锥体外系反应 帕金森综合症（常见，发生率约30%） 出现肌张力增高、面容呆板(面具脸)、动作迟缓、肌肉 震颤、流涎等 急性肌张力障碍 舌、面、颈及背部肌肉痉挛，出现强迫性张口，伸舌， 斜颈，呼吸运动障碍，吞咽困难 静坐不能 坐立不安、反复徘徊 以上症状可用胆碱受体阻断药苯海索缓解 *注意区别*,2019/6/25,47, 迟发性运动障碍 表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口-舌-颊 三联症(吸、吮、舔舌、咀嚼等) 早期发现及时停药可以恢复，但也有停药后难以恢复的,用胆碱受体阻断药反可使其加重，用抗DA药使此反应减轻 其机制：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致,2019/6/25,48,3. 过敏反应 常见皮疹、光敏性皮炎、少数人出现肝细胞内微胆管阻塞性黄疸、急性粒细胞缺乏(应立即停药使用抗生素预防感染) 4.精神异常 意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、抑郁、幻觉、妄想等 -应与原疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药 5. 惊厥与癫痫,2019/6/25,49,禁忌症 1.癫痫、昏迷患者(特别是应用中枢抑制药后)禁用 2.伴有心血管疾病的老年患者慎用 3.冠心病患者易致猝死应予注意 4.严重肝功能损害者禁用,2019/6/25,50,其他吩噻嗪类药物 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪等,2019/6/25,51,（二） 硫杂蒽类 本类药物的化学结构与吩噻嗪类基本相似，故作用也相近。此外，本类药物结构与三环类抗抑郁药有相似之处，故多数药物兼有一定的抗抑郁作用 代表药物为氯普噻吨、氟哌噻吨等,2019/6/25,52,氯普噻吨（泰尔登） 特点 1. 抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用弱 2. 抗肾上腺素作用、抗胆碱作用弱 3. 镇静作用强 4. 有抗抑郁作用（弱） 适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、 焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等 5. 副作用：锥体外系反应,较少,2019/6/25,53,（三） 丁酰苯类 氟哌啶醇 特点 1. 抗精神病作用强 常用于以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂 症及躁狂症 2. 镇吐作用强 用于多种疾病及药物引起的呕吐 3. 镇静、降压作用弱 4. 锥体外系反应强(高达80%),长期大量应用可致心肌损伤 5. 同类药氟哌利多作用时间短，常与镇痛药芬太尼合用作 安定麻醉术,2019/6/25,54,（四）其他类 五氟利多 特点 1.为长效抗精神病药(一次口服维持一周)，尤适用于慢性精神分裂症患者维持与巩固治疗，对幻觉、幻想、退缩等症状有较好的疗效 2.无明显镇静作用，常见锥体外系副作用,2019/6/25,55,舒必利 特点 1. 对紧张型精神分裂症疗效较好 对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效 2. 可用于抑郁症治疗 3. 无明显镇静作用，对植物神经几无影响 4. 锥体外系反应轻,2019/6/25,56,氯氮平 特点 1. 见效迅速，多在一周内见效 2. 抗精神病作用较强，对其他药物无效者仍有效 (对阴性症状和阳性症状均有效) 3. 几无锥体系统反应，但可引起粒细胞减少,2019/6/25,57,二 抗躁狂、抗抑郁症药 该病又称情感性精神障碍，以情感病态变化为主要症状的精神病 表现为躁狂或抑郁 两者之一反复发作单相型 两者交替发作双相型 5-HT缺乏 + NA功能亢进 躁狂 5-HT缺乏 + NA功能不足 抑郁 躁狂发作时：情绪高涨，联想敏捷，烦躁不安，活动增多 抑郁发作时：情绪低落，精神、行动迟缓，常自责自罪，企图自杀,2019/6/25,58,抗抑郁药 常用药物（三环类）： 丙米嗪，地昔帕明，阿米替林，多塞平等 丙米嗪（米帕明） 药理作用 1.中枢神经系统 抗抑郁作用 正 常 人：困倦、头晕、口干、视力模糊等， 注意力不集中，思维能力下降 抑郁症病人：情绪提高、精神振奋 (起效慢，用药2-3周见效),2019/6/25,59,作用机制 抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取 使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传 递功能而发挥抗抑郁作用,2019/6/25,60,2. 植物神经系统 阻断M 受体有阿托品样作用 (口干、便秘、尿潴留、散瞳、眼压升高、心率加快等) 3. 心血管系统 血压降低、心动过速 对心肌有奎尼丁作用（抑制Na+内流K+外流）,2019/6/25,61,临床应用 各型抑郁症的治疗 治疗小儿遗尿症疗效肯定，机制不明 也用于焦虑和恐怖症的治疗 不良反应 1.阿托品样作用前列腺肥大、青光眼禁用 2.中枢神经表现乏力、肌肉震颤、某些患者可由抑制 转为躁狂兴奋 3.极少数人出现皮疹、粒细胞减少、黄疸等过敏反应,2019/6/25,62,其他抗抑郁症药 马普替林 特点 1.选择性抑制NA再摄取抗抑郁作用起效快,副作用小 2.用于各种抑郁症，尤适用于老年抑郁症患者 氟西汀（百忧解） 特点 1.强效的选择性5-HT再摄取抑制药,比抑制NA再摄取强200倍 2.适用于各型抑郁症，也可用于贪食症,2019/6/25,63,抗躁狂症药 碳酸锂 特点 1. 口服吸收快而全，但起效慢 2. 有显著的抗躁狂作用，而对正常人精神活动几无影响 主要用于躁狂症 对精神分裂症的兴奋躁动也有效 与抗精神病药合用疗效较好，可减少其剂量，同时 抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用 作用机制 （1）增强NA灭活 （2）促进NA再摄取 （3）抑制NA释放,2019/6/25,64,3. 不良反应多 用药初期有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震 颤、口干、多尿,常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失 抗甲状腺作用 引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，停药可恢复 锂盐中毒 意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤、癫痫发作,静注生理盐水可加速其排泄。 为确保用药安全，对服用锂盐患者应每日测定血锂浓度 当血锂1.5-2.0mmol/L时应立即减量或停药,2019/6/25,65,四、抗焦虑药,焦虑症是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，并伴有植物神经功能紊乱。 临床多选用苯二氮卓类，亦可用巴比妥类和抗抑郁药治疗。 新型抗抑郁药丁螺环酮， 5-HT1A受体部分激动药，明显缓解焦虑，无显著的催眠抗惊厥和中枢性肌松作用。用于普通焦虑症。,2019/6/25,66,第四节 镇痛药 是主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉的药物 在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，有别于麻醉药 典型的镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，其特点是镇痛作用强大；但反复应用这类药物，易成瘾，故又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药,2019/6/25,67,外伤 急腹症 伤害性刺激痛觉中枢疼痛反应 癌肿 运动障碍 痛苦不安 肌肉强直 生理 情绪 失眠休克 紧张烦躁,疼痛是许多疾病的一种常见症状。剧痛不仅使病人感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，甚至导致休克,2019/6/25,68,应用镇痛药既能解除痛苦，又能防止休克的发生。在战伤救护中尤其有重要意义 作用特点 1. 提高痛阈，使疼痛感觉减轻或消失 2. 减轻由疼痛所致的情绪反应，使疼痛易于耐受 3. 不使病人失去意识 4. 不影响其他感觉 (触、听、视) 5. 可产生不同程度的欣快感，反复使用可成瘾 但疼痛的性质和部位，在诊断疾病中具有重要的参考价值。在疾病确诊前，不应轻率地使用镇痛药，以免掩盖疾病的真相，延误诊治,2019/6/25,69,一、阿片受体激动剂 阿片opium是植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物(未成熟的蒴果用刀切一口有白色浆汁流出，干燥后即为鸦片)。内含20多种生物碱，可分为菲类：吗啡（ 约10% ） 、可待因和异喹啉类（罂粟碱）前两者有镇痛作用，后者有平滑肌松弛、舒张血管作用。 原产于中东，唐代传入我国。本草纲目有用阿片或罂粟壳止泻痢、固脱肛等功效记载,2019/6/25,70,吗啡（起源于希腊语“梦神”的意思） 体内过程 1. 口服易吸收，但首关消除明显，生物利用度低 故临床常作注射给药 2. 全身分布，可通过血脑、胎盘屏障 3. 肝脏代谢，肾脏排泄，少量经乳腺排泄,2019/6/25,71,药理作用 1.中枢神经系统 （1）镇痛作用-强大 对各种疼痛均有效， 作用：钝痛 锐痛 对内脏绞痛须配合解痉药（本品可提高平滑肌张力） 但本品可产生欣快感，易导致成瘾，使其应用受到限制 （2）镇静作用-明显 能消除由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应， 因而显著提高对疼痛的耐受力,2019/6/25,72,（3）抑制呼吸 -吗啡能降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性， 使呼吸频率 潮气量 肺通气量 随剂量加大，抑制作用加深 -中毒量时，呼吸频率可降至3-4次/分，呼吸抑制是吗啡 中毒死亡的原因 （4）镇咳-强大 -抑制延脑咳嗽中枢 但因易成瘾和呼吸抑制，故一般不用，可用可待因（成瘾较小） 仅在肺部出血，外伤急需立即停止咳嗽时方可考虑,2019/6/25,73,（5）其他作用 兴奋动眼神经缩瞳核 -产生缩瞳，中毒时可呈针尖样瞳孔 兴奋延髓催吐化学感受区 -引起恶心、呕吐 改变下丘脑体温调节中枢 -体温下降,2019/6/25,74,2. 平滑肌 (1) 胃肠道平滑肌兴奋 可以止泻或导致便秘 * 兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，甚至达到痉挛 * 抑制胃液、胆汁、胰液分泌，食物消化延缓 (2) 胆道平滑肌-兴奋 胆道奥狄括约肌挛性收缩，胆汁排出受阻-胆囊内压,2019/6/25,75,（3）其他平滑肌 * 子宫平滑肌：张力 - 延长产程 * 输尿管平滑肌 * 膀胱括约肌 * 支气管平滑肌：大剂量引起收缩-诱发或加重哮喘,张力,尿潴留,2019/6/25,76,3. 心血管系统 作用于孤束核的阿片受体 -阻力血管和容量血管扩张 -体位性低血压 促组胺释放 抑制呼吸，机体内CO2潴留 - 脑血管扩张 - 颅内压,吗啡,2019/6/25,77,4. 其它 （1）抑制免疫 * 抑制淋巴细胞增殖 * 减少细胞因子的分泌 * 减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用 * 抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫 反应（吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因） （2）促进垂体后叶释放抗利尿激素-尿量下降,2019/6/25,78,作用机制 抗痛系统 正常人体内均存在能与阿片受体结合而产生生理效应的物质：内源性吗啡样多肽-阿片肽（如脑啡呔、内啡肽） 这些阿片肽为脑内中间神经元所释放，其神经元末梢的分布与阿片受体的分布基本一致，因此认为： 阿片肽神经元 阿片肽 组成抗痛系统 阿片受体,2019/6/25,79,谷氨酸、P物质（SP）由11种氨基酸组成的多肽，是第一级伤害性传入纤维末梢释放的、传递疼痛信息的兴奋神经递质 阿片肽 - 镇痛性递质 - 抑制性递质 正常情况下: 阿片肽神经元 阿片肽 阿片受体（20-30% ） 维持正常痛阈，行使生理性抗痛功能,释放,结合,2019/6/25,80,2019/6/25,81,解释： 伤害性刺激 传入感觉纤维末梢释放P物质和谷氨酸，作用于相应的接受神经元的P物质受体和谷氨酸受体，到达大脑皮层-产生痛反应 而传入感觉纤维末梢存在着阿片受体，内源性递质阿片肽等与其结合，结果阻止或减少P物质和谷氨酸的释放 外源性药物吗啡起到模拟内源性阿片样物质（脑啡肽、内啡肽）的作用，可直接兴奋传入神经末梢上的阿片受体，抑制P物质的释放-因而抑制了疼痛信息的传递，提高痛阈-产生强大的镇痛效应 吗啡镇痛机制：兴奋阿片受体 （阿片受体亚型、）,传入N,2019/6/25,82,临床应用 1.镇痛 严重创伤、烧伤、手术等所致的急性锐痛 晚期癌症疼痛 心肌梗塞引起的剧痛 （吗啡有镇痛、镇静、扩血管作用，因此不仅止痛， 尚可消除紧张，减轻心脏负担） 胆绞痛、肾绞痛-须配合阿托品 久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无 效时的短期应用,2019/6/25,83,2. 心源性哮喘 -左心衰竭突发急性肺水肿而引起的呼吸困难 -应用方法： 除应用强心苷、氨茶碱及吸氧外，静注吗 啡可产生良好的效果 吗啡通过三条途径治疗心源性哮喘 （1）降低呼吸中枢对CO2的敏感性- 使急促浅表的呼吸缓解 （2）消除紧张情绪-减少机体耗氧量，心脏作功减少 （3）扩张外周血管，减少回心血量-心脏负担减轻,2019/6/25,84,3. 止泻 -急、慢性消耗性腹泻以减轻症状 吗啡虽有止咳、止泻作用，但前者用可待因，后者可用 其粗制剂阿片酊（或复方樟脑酊）治疗已够满意，不必使 用吗啡,2019/6/25,85,不良反应 1. 一般反应 治疗量有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用 2. 成瘾及戒断症状 治疗量 3 次/日、连用1-2周即可成瘾，成瘾者对药物产生耐受性和依赖性，一旦停药则可出现： 戒断症状（兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、散瞳、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等），若给予治疗量吗啡则症状立即消失 成瘾者为追求吗啡的欣快症及避免停药所致戒断症状的痛苦，常不择手段获取吗啡，危害极大，国家颁布麻醉药品管理条例严格管理,2019/6/25,86,欣快感：舒服、高兴等 耐受 - 成习 - 成瘾 精神需要 代谢需要 吗啡一次用药后，可维持4-5小时,2019/6/25,87,急性中毒 剂量过大，可致急性中毒：昏迷、呼吸抑制（3-4次/分）、瞳孔缩小成针尖样、血压下降甚至休克、死于呼吸麻痹 抢救措施 1. 人工呼吸/给氧 * 不给纯氧：因吗啡中毒时靠低氧血症以维持呼吸，如吸入 纯氧，反而取消了这一自身调节机制，使呼吸进一步抑制 2. 注射吗啡拮抗剂(纳洛酮) 3. 呼吸中枢兴奋药：尼可刹米（可拉明）,2019/6/25,88,禁忌症 1. 分娩止痛、哺乳期止痛 2. 支气管哮喘、肺心病患者 3. 颅脑损伤、颅压增高病人及肝功能严重减退患者,2019/6/25,89,哌替啶（度冷丁） 药理作用 主要激动阿片受体（ 型 ） 1.中枢神经系统 镇痛 作用较吗啡弱而短（1/10），成瘾性轻，不良反应少 -临床上几乎取代了吗啡镇痛 镇静 （易诱导入睡，但易醒，故不能作催眠药） -可用于麻醉前给药、人工冬眠,2019/6/25,90, 抑制呼吸 与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等， 对延脑催吐化学感受器有兴奋作用，能增加前庭器 官的敏感性，（易致眩晕、恶心、呕吐） -心源性哮喘（但临床仍用吗啡）,2019/6/25,91,2.平滑肌 兴奋胃肠道平滑肌、括约肌作用弱而短 （不引起便秘）-无止泻作用 兴奋胆道括约肌，提高胆内压，但较吗啡弱 大剂量引起支气管平滑肌收缩 对妊娠末期子宫平滑肌正常收缩无明显影响 -不延缓产程 3.心血管系统 抑制血管运动中枢,促进组胺释放使外周血管扩张， -可致体位性低血压 抑制呼吸，使CO2上升，扩张脑血管，使颅内压上升,2019/6/25,92,临床应用 1. 镇痛 取代吗啡用于各种剧痛，内脏绞痛要加阿托品，对2-4 小 时不能娩出的分娩止痛也可用 2.心源性哮喘 3. 麻醉前给药及人工冬眠 镇静作用可减少麻醉药用量，与氯丙嗪、异丙嗪合用组 成冬眠合剂用于人工冬眠 不良反应 基本同吗啡,2019/6/25,93,安那度 特点 1. 短效镇痛药 2. 主要用于短时止痛 3. 与阿托品合用以解除胃肠道、泌尿道平滑肌痉挛性疼痛 4. 副作用较轻 芬太尼 特点 1. 镇痛比吗啡强100倍（故用量小），显效快，维持时间短用于各种原因的剧痛及麻醉前给药 2. 加大剂量不增强镇痛效果，成瘾性小 3. 大剂量产生明显肌肉僵直，可用纳络酮拮抗 4. 静注过速易抑制呼吸，禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤、 外伤等及二岁以下小儿,2019/6/25,94,美沙酮 特点： * 镇痛作用强度-与吗啡相当 * 镇静作用-较弱 * 成瘾性发生较慢、戒断症状略轻，并使吗啡的成瘾性 减弱，也能减少吗啡或海洛因因成瘾者自我注射带来 的血液传播性疾病的危险 * 临床应用： 1. 创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛 2. 吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗 3. 禁用于分娩止痛,2019/6/25,95,二、阿片受体部分激动剂 喷他佐辛（镇痛新） 机制：激动受体、拮抗 受体 特点 1. 镇痛作用：1/3吗啡 2.呼吸抑制作用：1/2吗啡 3.对平滑肌（尤其是胆道括约肌）)影响较弱 4. 成瘾性很小（非麻醉性镇痛药），但仍有依赖性的倾向 5. 不良反应少 6. 应用：各种慢性钝痛,2019/6/25,96,三、其他镇痛药 曲马朵 特点 1. 为中枢性镇痛药，镇痛效力与喷他佐辛相当 -适用中、重度急慢性疼痛 2. 不良反应与其他镇痛药相似 治疗量：不抑制呼吸 不影响心血管功能 不产生便秘 3.长期应用也可成瘾,2019/6/25,97,罗通定 消旋四氢巴马汀-延胡索乙素 左旋四氢巴马汀-罗通定 特点 1. 镇痛作用强于解热镇痛药，弱于度冷丁 2. 对慢性持续性内脏钝痛疗效比锐痛好 (如痛经、分娩痛) 3. 镇静、催眠，醒后无不良反应-可用于失眠,2019/6/25,98,阿片受体拮抗剂 纳络酮 特点 1. 为吗啡拮抗药，口服生物利用度低 2. 注射给药能迅速翻转吗啡类的作用，消除呼吸抑制， 增加呼吸频率，对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状 3. 主要用于治疗吗啡急性中毒 纳曲酮 特点 1. 作用与纳络酮相似 2.口服生物利用度高，中等剂量口服可维持24小时,2019/6/25,99,总 结 常用镇痛药有吗啡、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛等，它们均可与阿片受体结合而产生镇痛等作用。但各药的作用强度不一，主要用于缓解或消除各种原因所致的剧痛 由于吗啡最容易成瘾，而且对呼吸的抑制作用大，故常以哌替啶代替使用。与其他药相比，喷他佐辛属于阿片受体的部分激动药，镇痛作用相当于哌替啶，而成瘾性极小，列为非麻醉药品，故使用前途较广 延胡索乙素与罗通定的镇痛效力强于解热镇痛药，但弱于哌替啶，主要用于一般性镇痛，不良反应小且无成瘾性 纳络酮为阿片受体的纯粹阻断药，可用于麻醉性镇痛药的急性中毒解救和作研究阿片受体的工具药,2019/6/25,100,附：癌痛的镇痛治疗 世界卫生组织提出到2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛的目标”，我国卫生部于1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示 轻度疼痛-解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬等） 中度疼痛-弱阿片类药（可待因、布桂嗪、曲马朵等） 重度疼痛-强阿片类药（吗啡、哌替啶 、美沙酮、二氢埃托啡） 在用药过程中要尽量选择口服制剂，有规律地按时给药而不是按需（只在痛时）给药；药物剂量应个体化；需要时可加辅助药物，如解痉药（止针刺样痛、浅表性灼痛）、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药）,2019/6/25,101,第五节 解热镇痛抗炎药 是一类具有解热、镇痛、而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物 它们在化学结构上有很大的差别，但都可抑制体内前列腺素（PG）的生物合成（目前认为这是它们共同作用的基础） -它们的作用有许多共同特点 （由于其特殊的抗炎作用，故本类药物又称为非甾体抗炎药）,2019/6/25,102,共同特点 一、 抗炎作用 除苯胺类，均有较强的抗炎作用 -用于控制风湿热、风湿性和类风湿性关节炎的症状，可使 体温下降、组织肿胀消除、疼痛减轻，但无病因根治作用 ，也不能防止疾病的发展以及合并症的发生 机制 抑制环氧酶（ cyclo-oxygenase, COX） -使PG（prostaglandin）合成与释放减少,2019/6/25,103,COX有两种同工酶 ： 1. COX-1：结构型 存在部位：血管、胃、肾等组织 功能： （1）保护胃肠粘膜 （2）调节血小板聚集 （3）调节外周血管阻力 （4）调节肾血流量的分布,2019/6/25,104,2. COX-2：诱导型 受各种化学、物理性损伤和生物因子的刺激，激活PLA2，水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后经COX-2催化加氧生成前列腺素（PGS） 损伤因子也诱导多种细胞因子，如IL-1、TNF的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加PGS的合成 在炎症过程中： PGS -引起血管扩张和组织水肿 与缓激肽协同致炎 解热镇痛抗炎药： 通过抑制环氧酶（COX-2），使PG合成与释放减少， 达到抗炎作用,2019/6/25,105,二、 镇痛作用 特点 * 中等程度的镇痛，作用弱于度冷丁 * 对锐痛-创伤性剧痛、内脏平滑肌绞痛无效 * 对持续性慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛 痛经等（多为炎性疼痛）有效 * 无耐受性、成瘾性，不抑制呼吸，毒性低 镇痛部位 主要在外周 （但不排除在中枢和外周神经的抗知觉作用）,2019/6/25,106,镇痛机制 抑制环氧酶（COX）-减少PG的合成与释放,伤害刺激,组织损伤或炎症,致痛致炎物质 如 缓激肽,PG（E1、E2、F2 ）,痛觉感受器,痛反应（炎性痛）,致痛、致炎 增敏（放大作用）,解热镇痛药,（一）,2019/6/25,107,2019/6/25,108,三、 解热作用 -影响下丘脑体温调节中枢 -增强散热过程（对产热过程无明显影响） -与氯丙嗪对体温的影响不同 -解热作用与抑制中枢PG合成有关,2019/6/25,109,（一）体温调节机理（生理）,高温,皮肤感受器 冷（温）觉,下丘脑前部 冷（温）感觉N原敏感性,下丘脑后部 体温中枢调定点（370.5）,产热 （ ）,散热 （ ）,肌肉收缩，代谢 肌肉放松，代谢,血管收缩，出汗 血管扩张，出汗,血温37 （ ）,寒冷,2019/6/25,110,（二）解热作用机理（病理）,病原体 内毒素 抗原抗体复