药物化学10性激素和肾上腺皮质激素.ppt

第十章 性激素和肾上腺皮质激素 （ Sex Hormones and Adrenocorticoids ）,第一节 概述,甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素。 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值。 -在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,发展历程,30年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）、皮质酮（1939年）等纯品。 之后阐明了其化学结构。 40至50年代，研究高潮。,结构、立体化学和分类,5 系 5 系,反式-反型-反式-反型-反式,顺式-反型-反式-反型-反式,5 -系构象式,5 -系构象式,甾类药物的基本母核,甾体药物的分类 雄性激素 雌性激素 孕激素,性激素,盐皮质激素 糖皮质激素,肾上腺皮质激素,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,甾类药物的命名,孕甾-4-烯-3，20-二酮,17-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯,19-去甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯,雌二醇,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,第二节 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）,概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。 1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。,睾酮,睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。 怎样改进？,睾酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效,二、 17-烃基的引入,结论：甲基睾丸素可以口服 原因：改变17 -羟基的性质 仲醇 叔醇,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。,蛋白同化激素,1、2-取代甲基睾酮类,羟甲烯龙 同化活性：3倍 雄激素活性：1/2,司坦唑醇 同化活性：30倍,2、19-去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙 肌注同化激素,诺乙雄龙,乙烯雌醇,雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）,1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）,环丙孕酮,奥生多龙,2、雄激素生物合成抑制剂（ 5-还原酶抑制剂）,通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源,二氢睾丸素,美曲孕酮,非那雄胺,雄性激素的构效关系,5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。 17-羟基对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。 3-酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。 2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。,第三节 雌性激素 （Estrogens）,雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。,16羟化酶,16羟化酶,雌二醇口服无效。 原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，1081010mol/L浓度下就有生理作用 化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的结构改造,1、酯化(成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚 长效口服雌激素,己烯雌酚（反式）,非甾雌激素： Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。,雌激素拮抗剂 （目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）,阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。 具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂,氯米芬 ：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素 与雌激素受体呈现强且持久的结合， 产生抗雌激素-受体复合物。,选择性雌激素受体调节剂 一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。,雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。,雄烯二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,雌酮,雌二醇,芳香化酶抑制剂,雄烯二酮衍生物,三唑衍生物,来曲唑,雌性激素的构效关系,雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的,第四节 孕激素及甾类避孕药 （Progestins and Steroitic Affecting Fertility）,天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。,黄体酮、孕酮,孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生理特征。 目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。,黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？,孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物,无孕激素活性,1、C17 -OH酯化（长效）,17-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮 （有一定口服活性） （临床用注射给药，长效）,2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）,醋酸甲羟孕酮 醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,（二）17-孕甾化合物,妊娠素,为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。,1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。,活性：8倍,炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,炔诺孕酮,活性是炔诺酮的510倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。,抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。,米非司酮（Ru-486）,20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发 (米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流产率),避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 用于妇女 临床上长期使用，安全、有效,第五节 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids）,概况和发展,肾上腺皮质所分泌。 1855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。 激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。 激素分泌过多：柯兴氏病。 1927肾上腺提取物,主要天然肾上腺皮质激素及结构特点,氢化可的松,可的松,皮质酮,去氢皮质酮,去氧皮质酮,17-OH-去氧皮质酮,醛固酮,盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡。 糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性。 治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病，变态反应性疾病。,氢化可的松,可的松,(11)-11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,糖皮质激素,化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用,副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。,酯化：前药,氢化可的松醋酸酯,氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠,C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。,氢化泼尼松,泼尼松,A 环（1位双键引入）,它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。,6 -甲基氢化泼尼松,6 氟氢化泼尼松,B 环（6位取代有效，增强抗炎活性）,9 -氟氢化可的松,B 环（9位F代）,C环,C11-OH是必须的，C11也可以是羰基,醋酸曲安奈德,醋酸肤轻松,D环,1、C16 羟基化,地塞米松 倍他米松,D环,2、C16 甲基的引入 为了稳定17-酮醇侧链,第六节 甾类药物的合成,甾类药物的获得： 动物脏器提取法-已成为历史 全合成法-仅限于个别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法,甾类药物的合成,醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成,雄性激素的合成,雌激素合成,黄体酮的合成,氢化可的松的合成,醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢