癌基因与抑癌基因14研.ppt

癌基因、抑癌基因与化学致癌,第一节 癌基因和抑癌基因,癌基因(oncogene, onc)： 是一类普遍存在于正常细胞内调控细胞增殖和分化的基因，当它受到物理、化学或病毒等生物因素的作用被“活化”而失控时，才会导致正常细胞恶性转化。 病毒癌基因 细胞癌基因,（一）病毒癌基因,病毒癌基因（Virus Oncogene， v-onc）：存在于病毒基因组中的致恶性转化基因。 是病毒从宿主细胞DNA中获得的特定细胞DNA序列，形成病毒-宿主重组的产物。它不编码病毒结构成分，对病毒无复制作用，但是当受到外界的条件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。,1、逆转录病毒癌基因,逆转录病毒是RNA病毒，含编码依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶）基因。 3个结构基因(5-gag-pol-env-3) : gag- 核心蛋白 pol-逆转录酶 env-病毒外壳蛋白 长末端重复序列（long terminal repeats, LTR）:含启动子、增强子和polyA添加信号,逆转录病毒,前病毒：指整合到细胞DNA中，两端带有LTR的DNA中间体。 病毒基因组的复制和转录都需要经过DNA中间体，这种DNA中间体成为前病毒 。 前病毒表达组装成新病毒颗粒细胞表面出芽,逆转录病毒,逆转录病毒DNA的整合是复制病毒RNA的必经阶段。只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆转录病毒DNA基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。,急性转化性逆转录病毒 Acute Transforming Retrovirus,感染特点：潜伏期短 不能独立感染，需要辅助病毒 具有体外恶性转化相应靶细胞能力 结构特点：结构基因常常有不同类型缺损，是复制缺陷性非感染性病毒，它获得了特定基因序列，即外加基因（癌基因）取代了基因组的一部分。 通常只含一种癌基因。,非急性转化性逆转录病毒 Non-acute transforming retrovirus,感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。 独立感染，无需辅助病毒。 结构特点：完整，无插入的外加基因。不包含癌基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。 致癌相关基因：300-1200 bp LTR（含启动子增强子等调节信号）。LTR可能启动插入位点下游的基因（如原癌基因活化）。,病毒癌基因来源,从宿主细胞DNA中俘获的特定DNA序列：通过感染宿主细胞，俘获宿主src DNA序列。 如白血病病毒ALV(无V-src) ASV(含V-src) V-src虽然来自真核细胞，但没有内含子。,2DNA肿瘤病毒,DNA肿瘤病毒的研究证据：首先来自流行病学研究。 某些病毒与人基因某些序列同源 与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物） 实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可能： 整合后引起细胞癌基因紊乱 表达癌基因样蛋白 病毒蛋白与特定细胞癌基因蛋白之间存在互相作用,2DNA肿瘤病毒,在自然状态下，DNA肿瘤病毒能够广泛地感染包括人类在内的许多动物，其中有一些注射动物后能诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为恶性表现型的细胞。 目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的DNA肿瘤病毒分为5个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如人类乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒40SV40、小鼠多瘤病毒、人类BKV和TCV等）、腺病毒科（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（如人类单纯疱疹病毒、型、人类EB病毒）和乙型肝炎样病毒科（如人类乙型肝炎病毒）。,(二) 细胞癌基因,细胞癌基因（Cellular Oncogene，c-onc）：在正常细胞中与病毒癌基因有同源的序列。是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，在细胞生存、生长、发育、分化中有重要功能。 在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基因，当其受到某些条件激活时，结构和表达发生异常，能使细胞发生恶性转化。,原癌基因,原癌基因(proto-onc)：细胞癌基因在正常细胞以非激活形式存在，称为原癌基因。 在正常细胞表达水平低，也不会引起细胞恶性转化。 结构特点：具有真核细胞结构基因的一般特性，即内含子和外显子。不同种生物其原癌基因内含子有较大差异，而外显子序列保守。,(三)病毒癌基因与细胞癌基因的差别,病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。 病毒癌基因没有内含子，细胞癌基因通常含有内含子和插入序列。 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突变，而细胞癌基因则较少。,(四)原癌基因的分类,根据其蛋白产物的功能分类： src癌基因家族 ras癌基因家族 sis癌基因家族 erb癌基因家族 myc及其它核内癌基因家族,1、src癌基因家族,大都具有酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase）活性。 src, fos, fps,fgr, yes, ros, abl等,2、ras癌基因家族,ras癌基因家族编码21kD 的GTP结合蛋白，即P21。 H-ras来自大鼠肉瘤病毒Harvey株 K-ras来自大鼠肉瘤病毒Kirsten株 N-ras来自神经母细胞瘤(neuroblastoma),3、sis癌基因家族,sis癌基因编码生长因子样活性物质。 其表达产物第99-207氨基酸序列与血小板源生长因子（PDGF）B链同源。,4、erb癌基因家族,erb癌基因家族 编码细胞骨架蛋白类。 包括erb-A, fms, mas, trk等基因。,5、myc及其它核内癌基因家族,myc(c-myc, n-myc, 等等)癌基因家族编码的蛋白质在细胞核内，属于 DNA结合蛋白。 C-fos族: Fos-Jun异二聚体，与DNA结合 C-jun族: Jun-Jun同二聚体 Jun-fos异二聚体 Myb族：myb, myb-ets复合物,二抑癌基因 tumor suppressor gene,概念：存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并有潜在抑制细胞癌变作用的基因。 抑癌基因的确定依据 在某特定恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表达。 在该恶性肿瘤细胞中发生变异或缺失，如点突变、DNA片段缺失等。 将此基因导入该恶性肿瘤细胞中能部分或完全抑制其恶性表型。,抑癌基因,Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。 第二个被鉴定的抑癌基因p53的突变可见于高达50%以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最常见的基因改变。 APC DCC ,癌基因与抑癌基因的相互作用,自20世纪80年代后期，癌症的研究开始注意癌基因与抑癌基因产物的相互作用，并提出每种生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概念。 细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产物与抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。任何一种产物的异常表达，如一种癌基因的过度表达，或一种抑癌基因的失活，都可能导致细胞生长的失控。,第二节 癌基因与抑癌基因在细胞增殖调控中的作用,一癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用,表达生长因子样活性物质 表达生长因子受体 低分子量G蛋白 细胞浆内蛋白激酶 细胞浆调节蛋白 核内转录因子,1、表达生长因子样活性物质,sis基因：表达产物与血小板源性生长因子（PDGF）B链具有同源结构。 int-2,hst：表达产物与成纤维细胞生长因子（FGF）具有同源结构。,2、表达生长因子受体,具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体： C-erb-B：表皮生长因子（EGF）受体，缺少胞外结构域（掐头） C-fms：集落刺激因子（CSF1）受体 bit：PDGF受体 ros：胰岛素受体 可溶性酪氨酸激酶受体：met、 trk 非蛋白激酶受体：erb-A： 甲状腺素或类固醇激素受体；mas: 血管紧张素受体,3.表达细胞内传导通路蛋白,低分子量G蛋白 H-ras、K-ras、N-ras等基因表达低分子量G蛋白 参与细胞增殖信号的细胞内转导过程。 胞内蛋白激酶 与膜结合的蛋白酪氨酸激酶：abl、src家族 胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：cot、mos、pin-1、raf 胞浆调节蛋白 crk,4.核内转录因子,反式作用因子：能与DNA特异结合并调节其转录的蛋白质因子。 特点：首先接受信息，被诱导合成，又进一步调节其它基因转录和表达。转录mRNA半衰期短，其蛋白产物半衰期也短 Fos-Jun(AP-1) TRE(T reaction element) CREB-Jun CRE C-myc(碱性氨基酸) 单双链DNA Rel(NF-b相关蛋白),二癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用,细胞周期及其调控机制,1、细胞周期,细胞周期分两个阶段： 有丝分裂期：前期、中期、后期、末期 有丝分裂间期：G0、G1、S 、G2 G0：G1期细胞进入休止状态。暂时的或永久的终末分化神经细胞 G1：RNA和蛋白质合成，细胞增大，为DNA合成作准备，G1 checkpoint。 S：DNA复制 G2: 细胞继续增大，合成新蛋白质，G2 checkpoint.,2细胞周期相关蛋白,周期蛋白（cyclin）：有一类特殊蛋白质合成与降解与细胞周期同步，称为周期蛋白。有A-H 8种。 能组成周期蛋白依赖性激酶的调节亚单位，其二级结构有相似于“周期蛋白框”的一致性共有序列的一类蛋白质。 周期蛋白框：含有约100氨基酸区域，包含1-5共5个螺旋，是介导周期蛋白与其激酶催化亚基cdc2结合的关键部位。,周期蛋白依赖性激酶 cyclin-depende protein kinases, CDKs,概念：必需与周期蛋白结合才具有活性，能催化特异蛋白底物的Ser/Thr磷酸化 。,周期蛋白依赖性激酶抑制物 Cyclin-dependent inhibitor protein, CDKI,P21家族（P21、P27、Dacapo）：抑制所有CDK P16家族(P16、P15、P18、P19、PHO81)：抑制cyclin DCDK P40、FAR1、Rum1,周期蛋白-CDK-CDKI系统与肿瘤的关系,Cyclin、CDK过度表达：细胞周期调控异常，减数分裂失控，导致肿瘤 CDKI：抑制细胞增殖，在防止细胞转化和恶变中起关键作用。 CDKI多是抑癌基因产物。 原发性肿瘤多有p16或/和p15基因缺失和突变。,抑癌基因p53基因,染色体定位：17p13.1 基因结构：长约20 kb，11个外显子，转录产物2.5 kb。第1个外显子不编码，2，4，5，7，8编码5 个保守结构域。 蛋白产物：长度 393个氨基酸，分子量53 kD。,p53基因的功能,与DNA结合，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组完整性 a.抑制cyclin A表达 b.阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物结合 c.其氨基末端区有转录激活作用，激活某些抑制细胞分裂的基因表达,p53基因的功能,细胞未受损伤时，p53与mdm2结合，运送到细胞浆，泛素化而降解。 细胞受损伤时，p53被磷酸化，与mdm2解离，激活某些抑制细胞分裂的基因转录。,Rb基因（视网膜母细胞瘤易感基因）,染色体定位：13q14 基因结构：200 kb，27个外显子，转录产物4.7 kb 蛋白产物：长度 928个氨基酸 分子量：105 kD (P105-RB) 部位：核内 功能：在G0，G1期与E2F结合，抑制E2F的转录活性，抑制多种原癌基因表达，控制细胞周期信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。,第三节、化学致癌的机制,尚未彻底阐明，大体可分为遗传机制学说和非遗传机制学说。,癌变的机制,癌变机制 基因表达异常表现,1. 遗传（基因）机制,染色体DNA,一级结构改变,DNA序列突变、丢失、扩增、易位 （不可逆性）,肿瘤,遗传学研究内容,癌变机制 基因表达异常表现,2. 表遗传（非编码）机制,+,一、化学致癌的遗传机制学说,该学说认为，化学致癌物进入细胞后作用于遗传物质，通过引起细胞基因的改变而发挥致癌作用。有关学说最主要的是多阶段学说和癌基因学说。,目前认为： 化学致癌是长期的、复杂的多阶段过程，至少涉及引发、促长和进展三个阶段。 在引发阶段主要是细胞原癌基因和抑癌基因的突变 在促长阶段主要是遗传外机制 在进展阶段主要是增加核型不稳定性。 正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞。,2、化学致癌的癌基因学说 调控细胞增殖和分化的基因发生异常，可导致细胞持续增殖，不能及时分化和凋亡，形成肿瘤。与细胞恶性转化有关的基因主要有癌基因和抑癌基因。,二、化学致癌的非遗传机制学说,一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样。目前最热点的非遗传机制学说是化学致癌的表观遗传机制学说。,表遗传是近年来在肿瘤基础研究中发展迅速并具有光辉前景的学科，过去一般认为抑癌基因失活是通过点突变或丢失来完成，而现在的研究表明许多抑癌基因表达关闭是导致抑癌基因失活的重要原因。这一过程又是通过DNA甲基化及染色质构型的改变来控制的。,表遗传（非编码遗传，epigenetic ）：,令人感兴趣的是：经典遗传学中DNA一级结构的改变是不可逆的，而表遗传中的改变，包括DNA甲基化及组蛋白去乙酰化都是可逆的。这一点证明了肿瘤细胞的可操作性。为肿瘤的预防和防治提供了理论基础。,表遗传（非编码遗传，epigenetic ）：,（一）、表遗传学的基因调控机制,表遗传学调控涉及的机制,主要包括,2拷贝,组蛋白修饰,组蛋白,核小体(nuclesomes ),分离体,异八聚体的核心 + 约150个DNA碱基对围绕其外周,紧密和有组织的染色质,高度有规则的结构,捆扎,核小体之间由组蛋白H1结合相联,核小体结构,核心组蛋白的-N-端尾部暴露在核小体的表面并可被共价修饰,对基因表达发挥调控作用,基因调控作用,改变, 影响组蛋白与DNA双链的亲和性,组蛋白修饰对基因表达的调控主要是通过：,染色质的疏松或凝染状态（染色质重塑）, 影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性,发挥,常见的组蛋白尾部修饰方式, 染色质的结构变化对基因表达有重要的调节作用。 组蛋白介导多种信息通路。,“组蛋白密码”假说，由Strch1和Allis于2000年提出：,总之：组蛋白密码的识别过程是个复杂的网状系统，不但各种修饰之间相互联系，相互影响，各种修饰和DNA修饰之间也相互影响。,染色质重塑,染色质紧密的超螺旋结构限制了转录因子对DNA的接近与结合，从而抑制了真核细胞基因的转录过程。,需染色质发生一系列重要的变化,使转录因子更易接近,并结合核小体DNA,该结构变化称染色质重塑（ chromatin remodeling ）,基因,染色质共价化学修饰：发生在组蛋白末端“尾巴”的乙酰化、磷酸化、甲基化。,染色质重塑,依赖ATP的染色质重塑复合体主要有三类：,复合体是一种以ATP酶为催化中心的多种蛋白亚基复合体,共同作用在基因转录调控中相辅相成，共同调节基因的表达。,有明显区别,又密切联系在一起,在染色质重塑过程中，不同复合体在功能,DNA甲基化可通过甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶,+,参与染色质重塑,染色质重塑酶,因此，染色质重塑是在多种包括DNA甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶和染色质重塑酶等相互联系而又不同的分子事件下完成的。,3、 DNA甲基化 在DNA甲基化过程中，胞嘧啶从DNA双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过DNMT催化把活性甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶的5-碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, m5C）,胞嘧啶,5-甲基胞嘧啶,哺乳动物细胞整体的DNA甲基化形式至少有3种DNMT相互作用后形成。人类中最常见的DNMT可分为两类包括从头合成甲基化（从头甲基化de novo methylation）的DNMT3a、DNMT3b与维持DNA甲基化的DNMT1。,从头甲基化是在有甲基化的DNA双链上进行甲基化。主要发生在受精后去甲基化至植入后需要重新甲基化的胚胎细胞中。,而维持DNA甲基化主要与复制后形成的半甲基化DNA发生反应，根据亲本链的甲基位点在复制链对称回文结构相应的胞嘧啶上进行甲基化。 这样就获得了与亲本DNA完全相同的甲基化形式。,最近发现人类DNMT3a和DNMT3b基因的表达在几种肿瘤细胞株中升高，提示这些基因编码的蛋白质可能参与肿瘤形成过程中抑癌基因的从头甲基化。,CpG甲基化,人类基因的三分之一由散在的重复DNA片段组成，这些DNA片段中又有许多CpG二核苷酸聚集，这称为CpG岛，它们具有潜在的转录活性，当DNA甲基化异常是在CpG岛位与基因5端时，则与基因的活性有关（如许多抑癌基因5端均存在CpG岛并受甲基化调控）。DNA甲基化的改变通过对染色体构形及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。,CpG岛,DNA甲基化只发生在位于CpG二核苷酸中鸟苷5侧的胞嘧啶碱基处。这种CpG二核苷酸在基因组中分布不均：,基因组的大部分相当缺少CpG，这种现象称为CpG抑制。,约1%的基因组是由CpG丰富的区组成的-CpG岛。,CpG岛特征：, CpG岛为0.5kb4kb长度的短区，并与管家基因有关。, CpG岛位于基因组中约50%60%基因的近侧启动子区。也有位于基因的5编码区或位于下游的内含子中。,CpG岛特征：, CpG岛总是未甲基化的，但在癌细胞中这些启动子区常甲基化过度并已成为在肿瘤中发生的最明确的基因外变化，同时在每种类型的肿瘤中均被发现。并与抑癌基因的沉默有关。, CpG岛的从头甲基化是在肿瘤形成过程中的关键事件。它们甚至可能比经典的抑癌基因在人癌中因突变而失活更常见。,总之，DNA甲基化参与胚胎发育、衰老、肿瘤发生等诸多生理和病理过程，是基因表达调控的重要方式之一。,CpG甲基化突变热点与肿瘤,1） CpG甲基化突变,CpG位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。 CpG位点也是肿瘤中癌基因和抑癌基因突变的热点部位。 正常情况下，随着物种的进化，基因组中的C不断发生脱氨基转换成尿嘧啶（U），再被U糖苷酶切除修复成T。 基因组中5甲基胞嘧啶（5MeC，M）更易脱氨基直接转换成T, 使CT（错配为GA）的转换延续发生。,结果：使G+C含量下降，实际上可以理解为C比率减少或CT转换增加。在基因组广大区域CpG位点密度大幅度下降的现象称为CpG抑制。 非甲基化C也可以脱氨基转换为U，但DNA需要经过两次复制周期后，C才能突变为T。,C变为T的速率低于5mC突变为T的速率。具体原因为：, 5mC能自发脱氨基形成胸腺嘧啶速率高于非甲基化胞嘧啶转变为尿嘧啶的速率，为1040倍。, 5mC和C自发脱氨基分别形成TG 错配和UG 错配。,又因为U不是DNA的正常成分，UG 错配易被UDNA糖基化酶识别而被切除，再经DNA聚合酶修复使UG错配恢复为CG配对。 而TG 错配不易被TDNA糖基化酶切除因而发生CT突变。, DNA复制后产生少量TGTA的错误修复，使原来的CG复制成TA 。, DNA甲基转移酶1（DNMT1）具有酶促5mC或C转变为T的作用，也增加了CT突变。,突变可能涉及到甲基胞嘧啶脱氨基以外的机制，在肿瘤中，CpG位点突变主要是CT 颠换。,总之，CpG突变的方式是多种：,甲基化修饰的相关序列因外源性致癌剂的不同而发生不同的突变，而且外源性致癌剂与DNA形成的加合物的不同异构体亦产生不同的突变。,CpG位点胞嘧啶甲基化大大增加了鸟嘌呤被大量化学物质致烷基化作用。,化学物质诱导产生的CpG位点的损伤要比其他部位的损伤修复慢。,因此，甲基化了的CpG位点的各种损 伤因素可能是人类肿瘤中突变产生的主要 诱因，这并不排除在CpG位点形成的加合 物较其他序列处形成的加合物具有较高的 致突变的可能。,所以认为CpG位点是个突变的 热点部位，且CpG位点的甲基化增高 促进了突变的发生。当这些突变积累 到一定的程度，即发生细胞的突变。,在多种类型肿瘤中，常有比正常组织较低的基因组m5C含量，如结肠癌的m5C水平低于腺瘤性息肉，而两者均低于正常结肠组织。 因此，在癌中，这种高频率的基因组甲基化低下，提示它可能授予肿瘤生成中的选择性生长优势。,DNA甲基化过度也可以是甲基化低下的结果，甲基化低下可以引起代偿性从头甲基化反应。,由CpG岛甲基化过度而灭活的抑癌基因有若干重要特征：, 在启动子区正常存在的未甲基化的CpG岛发生密集的甲基化。, 在肿瘤中缺少编码区的突变。, 在肿瘤中缺少基因特异的转录物。, 用DNMT抑制剂（5偶氮胞嘧啶）可重新激活沉默的基因。, 由甲基化过度而丧失的基因功能可与基因突变性失活的相比较。,2） DNA甲基化与肿瘤, 各种突变引起甲基化位点丢失。, 肿瘤细胞DNA普遍低甲基化,其原因:, DNA烷基群粘合引起甲基化位点空间排列阻断。, 化学致癌剂与DNA形成加合物妨碍了甲基化转移酶靠近和识别甲基化位点使DNA接受甲基的能力大大下降。, 化学致癌剂与酶分子结合从而抑制了DNA甲基转移酶的活性。, 致癌剂在体外代谢时形成甲基化酶底物S腺苷甲硫氨酸的竞争性抑制可干扰甲基化反应。, 甲基供体分子的丢失。,肿瘤该种现象被认为DNA低甲基化在肿瘤细胞中广泛存在。, 肿瘤细胞DNA区域性高甲基化,其形成原因尚不清楚，研究显示：, 肿瘤细胞株的酶活性是正常细胞株的4 3000倍，此后又发现在结构癌等多种肿瘤 甲基转移酶活性不仅增加，且mRNA表达也 较正常组织明显增高。, 只有肿瘤细胞株才具有重新甲基化酶活性,认为抑癌基因的高甲基化主要是由于甲 基化酶活性增高的结果。应用DNA甲基化酶 抑制剂5-脱氧杂氮胞苷可降低众多受抑基因 如Rb、VHL、WT3、P16、P15等的甲基化， 并使基因重新表达。肿瘤的恶性表型也不同 程度的发生逆转。, DNA甲基转移酶还可以促进甲基化的胞嘧啶脱氨基作用，引起CT的转换突变。特别在微卫星不稳定的DNA中作用更突出。,因此，高的DNA甲基转移酶及其活性通过DNA高甲基化和致突变二种机制参与肿瘤的发生。,异常的启动子甲基化与基因功能的丧失有关，它们像基因突变一样也能给肿瘤细胞提供选择性生长优势。,基因外基因沉默能在肿瘤进展过程中诱发突变，如：MGMT（O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）是一种与结肠癌，肺癌及淋巴瘤中启动子甲基化有关沉默的DNA修复基因，其蛋白产物能从DNA中除去由致癌剂诱发的O6甲基鸟嘌呤加合物。它如果留着未能被修复的话，会导致GA 转变。有沉默MGMT等位基因的肿瘤会诱发关键基因的突变TP53及KRAS，这种启动子甲基化过度可以在尚未含有基因突变的癌前息肉病变中出现，先于基因变化而发生。,而且这类基因外变化能在病人的表面上似乎正常的组织和癌前病变中出现。如MCH1（DNA错配修复基因的一种）常在伴有微卫星不稳定性（MS1）的散发型结肠癌和子宫内膜癌中甲基化过度，而这种在MCH1的5区甲基化变化的增加可在病人表面上似乎正常的结肠上皮和子宫内膜的癌前增殖病变中观察到。,因此，基因中的基因外表型遗传改变在有些癌症中是早期的致癌变化。,检测这些变化有助于通过饮食改变或干预来防癌。,用甲基化检测用来预测一个体的癌症易感性并对其采取预防措施。,（二）、表遗传参与化学致癌作用的主要机制,研究表明：某些化学致癌物的致癌作用是通过DNA甲基化。如：苯己妥钠可引起敏感BLC3F/肝内细胞甲基化水平 (可逆) 不引起不敏感C57BL6细胞甲基化的改变,非遗传化学致癌物,GC区甲基化明显改变,mRNA蛋白表达,表明：某些致癌性化学DNA甲基化的改变在不同鼠系中变化程度的差异反映了它们对致癌物的敏感性不同。,因此，并不是所有的非遗传毒性致癌物都是通过干扰DNA甲基化而产生其作用。,准确些说：很可能直接干扰表遗传状态，可能是某些非遗传毒性致癌物作用机制的主要特征。,金属,如：,镉,大鼠肝细胞株DNA高甲基化,大鼠肝细胞株DNA低甲基化,砷,DNA甲基化的改变,镍,基因表达的改变,基因沉默,基因沉默的原因：,DNA甲基化,均与基因沉默有关,异染色质, DNA模型重建（remodelling）酶 此酶利用ATP水解产生的能量重建染色质结构 组蛋白乙酰基转移酶（HATs） 组蛋白脱乙酰基酶 此酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行乙酰化或去乙酰化。 组蛋白甲基转移酶（H