免疫学主要组织相容性复合体.ppt

优秀精品课件文档资料,第六章 主要组织相容性复合体,抗原 免疫系统 抗原肽MHC/分子复合物 免疫应答 CD4+/CD8+T细胞 （细胞免疫、体液免疫） 抗原性异物排除 MHC分子为T细胞分化发育所必需 MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需,第一节 概 述 组织相容性抗原(histocompatibility antigen)： 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。 主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)： 能引起较强移植排斥反应的抗原。 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)： 人类主要组织相容性抗原。,第二节 MHC的基因构成 一. 小鼠H-2复合体 定位：第17号染色体 构成：K、I、S、D/L等位基因,根据编码分子不同分成三类： 类基因： K、D、L位点 -编码类分子的链 类基因： I位点 I-A亚区 - 编码类分子A和A链 I-E亚区 - 编码类分子E和E链 III类基因： S区（I区与D区之间）- 编码C4、C2、B因子及 TNF等 Ir基因 （免疫应答基因，immune response gene）： 位于区 Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）： Ir基因编码产物,二. 人类HLA复合体 定位：第6号染色体短臂（6p21,3） 分成三类基因区： 类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 类基因： C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,第三节 HLA分子结构与功能 一. HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 存在形式： 膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： 链（重链）： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 胞外区- 1、2功能区，抗原结合部位； 3功能区，CD8分子结合部位； 跨膜区 胞内区 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。,3. 生物学功能： （1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）； （2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与NK 细胞的活化或抑制； （5）诱导同种移植排斥反应。,二. HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布 ： （1）APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细 胞； （2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。,2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)： 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和1 -抗原肽结合部位，决定类分子 的多态性； 2 - CD4分子结合部位。,3. 生物学功能： （1）参与外源性抗原的递呈； （2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与免疫应答调节 - Ir基因产物调节； （5）诱导同种移植排斥反应。,第六节 HLA在医学上的意义 一. 器官移植 移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。 HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。 例：肾移植 - HLA DR 、 B 、 A 。,二. 免疫应答 1. 抗原提呈（供T细胞识别抗原所必需）： 抗原 APC HLA类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜表面 CD8+T细胞识别； 抗原 APC HLA类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜表面 CD4+T细胞识别。 2. MHC限制性（ T细胞发挥效应所必需）： 特定T细胞识别特定类别的自身MHC分子而发 挥免疫学效应的现象。 3. 决定免疫应答能力- - - HLA 类分子,三. HLA与疾病的关系 R.R (relative risk，相对危险率) = R.R值越大相关性越强。 举例：（1）强直性脊柱炎与B27 （2）胰岛素依赖性糖尿病 （IDDM）与DR3、DR4 某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。,病人（Ag+/Ag-）,对照（Ag+/Ag-）,四. HLA与肿瘤的关系 恶性肿瘤细胞 - HLA-类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。 实际应用：INF- 促进肿瘤细胞HLA-类分 子表达 增强CD8+CTL细胞的特异 性杀伤。,五. HLA检测在法医学上的应用 在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。 六. HLA分型在人类学研究方面的应用 HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。 如：中国人和日本人中A1极少; 白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27 。,第四节 HLA多态性的遗传基础 多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编 码基因，在群体中可以编码多种抗原分子。 A基因 - 约27种； B基因 - 约50种； C基因 - 约10种； DR基因 - 约23种； DQ基因 - 约9种； DP基因 - 约6种。,第五节 HLA分型 分型方法：血清学、细胞学、分子生物学方法 1. 血清学分型法 - 补体介导的微量细胞毒试验 原理： 抗体(HLA分型) + 淋巴细胞(受者) + 补体 淋巴细胞受损 判定结果（细胞死亡百分 率） 主要应用：检测HLA-A、B、C抗原,2. 细胞学分型法 - 混合淋巴细胞培养法（MLC) 分为：单向法和双向法 原理： 单向法：淋巴细胞(供者，X 线或丝裂霉素 处理) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)； 双向法：淋巴细胞(供者) + 淋巴细胞(受者) 培养 淋巴母细胞(判定结果)。 主要应用：检测DR抗原,3. 基因分型法 - 分子生物学技术 原理：比较供、受者编码HLA抗原基因的DNA序 列，判定供、受者间的相似程度。 主要方法： (1) RFLP (限制性片段长度多态性)法 (2) PCR- RFLP法 (3) PCR-SSO(顺序特异性寡核苷酸)法 (4) PCR-SSCP(单链构象多态性）法,本章提要 在组织细胞表面存在引起移植排斥反应的抗原。其中引起较强移植排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)； 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：位于脊椎动物某一对染色体的特定区域、紧密连锁的基因群。,根据HLA的分子结构和生物学功能，将HLA分为类和类分子。 HLAI类分子： HLAA、B、C编码的分子产物，由一条链和一条2m以非共价键形式结合而成，链有胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成，呈现高度多态性； 广泛分布于体内各种有核细胞表面； 具有提呈内源性抗原的作用； 是CD8分子识别的标记； 为诱导同种移植排斥反应的主要抗原。,HLAII类分子： HLADR、DQ、DP编码的分子产物，由两条非共价键连接的异源多肽链链和链组成； 主要表达在抗原提呈细胞以及激活的T细胞表面； 参与外来抗原提呈过程； 是CD4分子