妊娠期甲状腺疾病的挑战与对策.ppt

妊娠期甲状腺疾病,中南大学湘雅三医院内分泌科 莫朝晖,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述 各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期亚临床甲亢 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述 各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期亚临床甲亢 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一,甲状腺疾病患病率（%）,妊娠前半期甲状腺疾病患病率,Shan ZY,Chen YY,Teng WP,et al. A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China.Eur J Clin Invest,2009,39:37-42.,妊娠期亚临床甲状腺疾病的主要存在形式,*单纯低T4血症：FT4正常参考范围10个百分位水平, TSH在正常范围0.15-2.0mIU/L1,1.Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.,甲状腺激素对胚胎生长发育起重要作用,加速细胞内氧化 促进机体新陈代谢 增加酶活力 促进脂肪分解及利用 促进糖原吸收、分解及利用 促进蛋白质合成等,1.韩静,等.胎儿生长受限与甲状腺素变化的相关性研究及意义.西部医学,2010,22(6):1065-1066. 2.马宁耶,等.妊娠早期甲状腺激素对胎儿脑发育的作用.医学理论与实践,2007 ,20(11). 3.母体和胎儿的甲状腺功能. 国外医学妇产科学分册,1996,23(3):165-167.,是胚胎生长发育必需物质1 对胚胎神经发育起着十分重要的作用2,妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是 保证胎儿神经系统发育正常的基础,妊娠1-20周,妊娠21-40周,Morreale de Escobar G, et al. Is Neuropsychological Development Related to Maternal Hypothyroidism or to Maternal Hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 85:39753987.,妊娠前半期， 胎儿大部分CNS已发育,母体甲减导致胎儿早期甲状腺素缺乏 影响胎儿神经系统发育及出生后智力水平,Anderson GW. Thyroid, 2003,13(11):1039-1049. Casey BM, et al. Obstet Gynecol,2005,105:239-245. Allan WC, et al. J Med Screen, 2000, 7:127-130.,母体甲状腺功能减退将影响胎儿的初期神经发育，胎儿出生后的智力缺陷不易纠正 妊娠甲减危害不仅仅表现在短期, 而更令人担忧的是对后代智力发育的影响,甲状腺指标,肾脏碘清除率增加 碘充足地区，对甲状腺肿发病率的影响可能最小 碘缺乏地区，可能会导致“妊娠期甲状腺肿” 妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 浓度相应下降 血清甲状腺结合球蛋白水平增加 TT4 水平升高 FT4 水平变化不大,妊娠期间甲状腺的生理变化,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,HCG,TSH,HCG对妊娠期TSH水平的影响,甲状腺指标,Burrow et al N Engl J Med 331:1072, 1994,妊娠期孕妇及其胎儿的 甲状腺功能的生理改变,TSH,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述 各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期亚临床甲亢 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,亚临床甲减的主要原因： 自身免疫甲状腺炎 甲亢治疗后（手术切除或131碘治疗） 甲状腺癌术后 美国9471例的妊娠妇女调查，T2期测定TSH, 55%的亚临床甲减的原因是自身免疫甲状腺炎,Allan WC et al: J Med Screen, 7: 127-130,2000,妊娠期亚临床甲减的病因,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest. 2009;39:37-42.,妊娠期TPOAb阳性组的亚临床甲减发病率高,妊娠前半期，亚临床甲减中28.86%为TPOAb阳性,与对照组相比，均为P0.05,*,*,*,*,亚临床甲减发病率（%）,妊娠周数,亚临床甲减与对胎儿及母体的不良结局,母体不良结局 早产（34周） 胎盘早剥 胎儿不良结局 入住新生儿监护室 呼吸窘迫综合症,Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Outcomes.Obstet Gynecol 2005;105:23945.,纳入404例亚临床甲减患者，探讨亚临床甲减对于母体不良结局及胎儿不良结局的风险。,注意：亚临床甲状腺功能亢进不与任何产科问题相关,妊娠期亚临床甲减增加产科并发症,产科结局（%）,P=0.011,P=0.026,Brian M. Casey, et al. Subclinical Hypothyroidism and Pregnancy Outcomes.Obstet Gynecol 2005;105:23945.,妊娠期亚临床甲减显著影响后代智力发育,111.45,118.00,111.26,117.57,前瞻性研究: 妊娠8周入组，亚临床甲减组38例；正常对照组30例。比较20-30月其后代智力发育。亚临床甲减组较对照组后代智力和运动发育指数分别降低6.55和6.31分,P 0.01,薛海波等：中华内分泌代谢杂志26卷2010,妊娠合并亚临床甲减可引起产科并发症（ B级推荐，证据充足） For obstetrical outcome, USPSTF recommendation level is B; evidence is fair (GRADE 1| ). 妊娠合并亚临床甲减引起的后代智力发育迟缓（ I级推荐） For neurological outcome, USPSTF recommendation level is I,Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 92(8) Supplement : S1-S47,2007,2007年美国内分泌学会 “妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”指出： 妊娠合并亚临床甲减 导致产科并发症及胎儿智力发育迟缓,妊娠期低甲状腺素（T4）血症的病因,Institute of Medicine, Academy of Sciences. Washington, DC: National Academy Press, 2001:25889. WHO/ICCIDD/UNICEF: 2nd ed. Geneva, Switzerland: WHO, 2007.,妊娠期妇女碘需要量增加 合成更多的T4维持循环FT4水平正常 TBG合成增多，TT4增加约1.5倍 T4在胎盘中转换为rT3，消耗的碘增多 胎儿甲状腺激素合成需要 12周后胎儿合成的TH逐渐增多，母体提供的TH逐渐减少，到出生时仅占10% 母体的肾脏碘清除率(RIC)增加,妊娠期碘营养与甲状腺功能,碘营养充足时 甲状腺内碘储备充足，可以满足妊娠期TH增加的需求 “生理性适应”变化： Tg水平升高 血清TH在正常下限 甲状腺体积无改变 中度或重度碘缺乏时 病理性的改变： T4水平降低（低T4血症） TSH水平升高 甲状腺体积增大15-30% 结节形成 病理性变化与缺碘的程度相平行,Pop VJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149 55.,妊娠合并临床/亚临床甲减导致后代智力发育减低 Pop研究 1999,FT4 9.8 pmol/l,FT4 10.4 pmol/l,对妊娠12周的妇女进行FT4 检测，并在婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行评价。结果妊娠12周时FT4水平位于5个百分位点和10个百分位点以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较其他孩子分别低14.1和7.4分,神经精神系统评分,较正常儿童低14.1分,较正常儿童低7.4分,n = 11,n = 22,前瞻性研究，母亲随访3年，儿童随访到2岁，评价母亲早期妊娠(12周)时伴低甲状腺素血症(fT4正常参考范围10%, TSH 0.15-2.0mIU/L)对于后代智力发育及运动能力的影响。结果母体低T4血症，其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照组,Pop VJ,et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study . Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8.,妊娠合并临床/亚临床甲减导致后代智力发育减低,P=0.004,P=0.02,P=0.005,P=0.02,评分,评分,1岁儿童,2岁儿童,鹿特丹后代研究： 妊娠早期母体低T4血症与幼儿认知能力的关系,JCEM. 2010 95:4227-4234,鹿特丹后代研究：诊断标准,JCEM. 2010 95:4227-4234,诊断标准：妊娠早期母体TSH正常范围为0.03-2.5mU/L FT4正常范围参照非妊娠妇女FT4参考范围11-25pmol/L 轻度低T4血症：母体TSH水平正常、FT4浓度低于第10百分位数（FT42.5mU/L，FT425pmol/L 甲状腺疾病患病率：甲亢0.8%；甲减1.5%；轻度低T4血症8.5%；重度低T4血症4.3%,鹿特丹后代研究： 妊娠早期低T4血症 影响幼儿语言和非语言能力,JCEM. 2010 95:4227-4234,重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大:,探讨母体低甲状腺素血症和早期妊娠母体TSH及FT4水平对于后代早期认知功能的影响。纳入3659例儿童及母亲。妊娠13周TSH正常，轻度或重度低甲状腺素血症分别定义为fT4正常参考范围10%, fT4正常参考范围5%。研究表明母体妊娠伴低甲状腺血症是后代早期认知延迟的危险因素。,18个月,30个月,混合在一起,妊娠期亚临床甲减及低T4血症的治疗,L-T4治疗可显著改善妊娠结局推荐L-T4干预治疗产科妊娠期亚临床甲减,2007年美国内分泌学会 “妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”推荐： 妊娠期亚临床甲减应 早期足量给予T4治疗,Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 92(8) Supplement : S1-S47,2007,妊娠期甲状腺功能的治疗目标,血清TSH水平 第一阶段：0.12.5mIU/L 第二阶段：0.23.0mIU/L 第三阶段：0.33.0mIU/L 2011 美国甲状腺学会妊娠期甲状腺疾病诊治指南,充分的L-T4替代治疗可 显著降低自发流产和早产发生率,51例妊娠甲减患者，16例为临床甲减，35例为亚临床甲减。应用L-T4治疗。充分的治疗定义为治疗后TSH为4mIU/L，不充分的治疗定义为治疗后TSH4mIU/L。,M. Abalovich, et al. Overt and Subclinical Hypothyroidism Complicating Pregnancy. THYROID, 2002,12(1):63-68.,LT-4治疗改善后代智力发育,LT-4治疗后，治疗组与对照组IQ评分无差异。,儿童IQ评分,IQ85的儿童比例,P=0.06,P=0.20,P=0.005,P=0.08,P=0.90,P=0.007,注：图中所有P值均为对照组相比,儿童IQ评分,IQ85的儿童百分比,队列研究，入选62例妊娠期间血清TSH水平高的妇女，应用韦氏儿童智力测验对这些妇女的孩子（7-9岁）进行测试，对照组为124例TSH水平正常妇女出生的孩子，比较器IQ评分及IQ85的儿童比例,Haddow et al. 1999, NEJM.,妊娠应用优甲乐有效补充甲状腺素，对孕妇及胎儿安全无忧,在 妊娠期药品安全分级目录中， 优甲乐为 安全性与维生素同类，对孕妇和胎儿无害 对于母体甲减而言，推荐的治疗方法是口服左旋甲状腺素。强烈建议不要应用其他甲状腺产品制剂如三碘甲腺原氨酸（T3）或是干甲状腺片。A类证据， 2011 美国甲状腺学会妊娠期甲状腺疾病诊治指南,如果调整L-T4剂量或TSH3.0mIU/L，每2-4周测定TSH 达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内） TSH达标以后，每6-8周监测TSH、TT4和FT4 L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上 分娩后L-T4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSH,L-T4治疗期间的注意事项,J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47.,中国甲状腺疾病诊治指南,妊娠期亚临床甲减L-T4治疗剂量的选择,于晓会，单忠艳，中华内分泌代谢杂志 2010，,Hallengren et al Thyroid 19;391, 2009,在瑞典对119名孕妇前瞻性研究，其中63名甲减患者正在服用甲状腺激素，妊娠后第一次就诊时的检查结果,服用甲状腺素的妊娠女性孕头3个月的TSH水平,Hallengren et al Thyroid 19;391, 2009,接受甲状腺素治疗的甲减女性的妊娠结局,对于甲减妇女，在其怀孕前应逐步增加L-T4剂量使血TSH 1.5-2.0mIU/L TPO阳性的妇女计划妊娠时因考虑予以L-T4治疗 妊娠期L-T4剂量的调整应基于妊娠各期的TSH正常水平或T4正常值 L-T4剂量增加的幅度与甲减病因学相关，甲状腺机能缺失的女性大多需要不断增加L-T4剂量.,应用L-T4治疗妊娠时甲减小结,Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2011,妊娠头5个月内需要每4-6周检查一次TSH水平，若L-T4剂量调整了或是通过生殖辅助技术才怀上的，还应该更频繁地检测TSH水平 孕30周时再次检测TSH水平以评价药物剂量是否合适 L-T4应与下列制剂分开服用，如铁剂、钙剂、含铁的复合维生素制剂、豆浆 分娩后应立即将甲状腺素调整到孕前剂量,应用L-T4治疗妊娠时甲减小结 (续),Brent in China Thyroid Forum April 9th, 2011,妊娠前甲减-妊娠前逐步增加甲状腺素剂量使TSH水平维持在20 mIU/L, 75-100 ug/d,Abalovich et al JCEM 92:S1, 2007,美国内分泌学会：妊娠及产后甲状腺功能异常的处理,目 录,妊娠期甲状腺疾病概述 各妊娠期甲状腺疾病的病因、危害及治疗对策 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期亚临床甲亢 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,妊娠期TPOAb阳性的危害,甲功正常的TPOAb阳性妊娠妇女自然流产和人工受孕失败的危险性提高 发生产后甲状腺炎（PPT）的危险性增加 妊娠早期TPOAb阳性的妇女4060%发生PPT TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍 TPOAb阳性是甲减的主要原因 妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性,TPOAb阳性显著增加妊娠并发症,TPOAb阳性与流产间有明确的关联,1990年以来18项研究的荟萃分析,Prummel MF, et al. Thyroid autoimmunity and miscarriage。 European Journal of Endocrinology (2004) 150 751755.,妊娠期TPOAb阳性引起后代神经智力发育损害,评分,综合认知评分下降10.5分,后代7-9岁认知评分下降4分,1. Pop VJ , et al. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec;80(12):3561-6. 2. JAMES E. HADDOW, et al. MATERNAL THYROID DEFICIENCY DURING PREGNANCY AND SUBSEQUENT NEUROPSYCHOLOGICAL DEVELOPMENT OF THE CHILD. N Engl J Med 1999;341:549-55.),N=230,N=62,妊娠晚期,妊娠G17,妊娠期单纯TPOAb阳性显著影响后代智力,李元宾、单忠艳等：Clin Endocrino;(oxf),2009,回顾性研究,妊娠甲功正常TPOAb阳性与产后甲状腺炎,Negro R. et al. The Influence of Selenium Supplementation on Postpartum Thyroid Status in Pregnant Women with Thyroid Peroxidase Autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2007,92: 12631268.,前瞻性、随机、安慰剂对照研究，纳入2143例妊娠女性。7.9%的患者为TPOAb+。77例TPOAb+患者妊娠及产后接受硒蛋氨酸200微克/天治疗，74例为安慰剂组，81例为对照组。结果硒蛋氨酸(200微克/天）治疗减少产后甲状腺炎和产后永久性甲减的发生率。,*均为P0.01,*,*,*,*,*,*,尚没有指南推荐或反对对此种情况进行治疗 已有研究提示L-T4治疗能够改善妊娠并发症 尚需要更多的循证医学证据,妊娠期TPOAb阳性的治疗,TSH mIU/L,L-T4治疗妊娠期TPOAb阳性患者后的TSH变化,Negro R, et al. Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91: 25872591,纳入115例TSH正常且TPOAb抗体阳性 (1:100)女性，随机分为L-T4 治疗组和未治疗的对照组治疗组,妊娠周数,P0.05.,L-T4治疗减少妊娠TPOAb阳性患者 流产和早产的危险性,Negro R, et al. Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91: 25872591,纳入984例妊娠女性，其中11.7%TPOAb+，将TPOAb+患者分为LT4治疗组(n=57)和不予治疗组(n=58)两组， 其余869例TPOAb-患者为对照组。,TPOAb阳性妊娠妇女：硒干预对抗体的影响,S1 TPOAb（+）77例：硒干预 S0 TPOAb（+）74例：安慰剂,Negro R：JCEM, 92: 1263, 2007,对临床医生的启示,可能应该考虑应用硒（200g）治疗TPO-Ab阳性妇女 ，尤其对有反复流产或早产病史者。 可能应该考虑应用L-T4（+硒）治疗TPO-Ab阳性孕妇 （TSH 2.5 IU/l） 一般来说在妊娠期应用L-T4治疗，不要害怕妊娠期间亚临床甲亢的可能不良影响 在碘充足地区给予TSH升高孕妇碘治疗时应谨慎,49,Pop, in China Thyroid Forum April 9th, 2011,目录,母体甲状腺素对胎儿发育的影响 妊娠合并甲状腺疾病的常见类型 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期亚临床甲亢 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,妊娠期亚临床甲亢病因,Graves 病、甲状腺高功腺瘤、各种甲状腺炎、毒性多结节性甲状腺肿； 妊娠一过性甲状腺毒症（hCG相关性甲亢） 其他原因TSH受抑，T4、T3水平正常，如糖皮质激素治疗，中枢性甲减、非甲状腺疾病,妊娠期亚临床甲亢不引起产科并发症,Casey等对25,765名妊娠妇女进行筛查，433 (1.7%) 例患有亚临床甲亢，结果亚临床甲亢组的妊娠并发症、围产期死亡率没有明显增加。,Casey et al. Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341,发生率（%）,妊娠期甲状腺抗体对流产的影响,甲状腺抗体阳性显著增加早产发生率,Alex Stagnaro-Green, (J Clin Endocrinol Metab 94: 2125, 2009,21,早产发生率（%）,比利时,日本,意大利,巴基斯坦,母亲GD对胎儿和新生儿甲功的影响,72名现患GD或有GD疾病史的母亲 31名母亲：没有应用 ATD治疗且TRAb阴性 所有新生儿正常 41名母亲：应用ATD治疗和/或TRAb阳性 30/41新生儿：胎儿甲状腺超声检查正常 甲状腺功能正常（1名新生儿除外） 11/41 新生儿：胎儿甲状腺超声检查存在甲状腺肿 甲状腺功能异常 7名存在甲减 4名存在甲亢 原因 甲减：TRAb水平低；ATD用量大 甲亢：TRAb水平高；ATD用量小,Luton， JCEM，2005,妊娠期亚临床甲亢的治疗,目前仍然没有证据表明ATD治疗亚临床甲亢能够改善妊娠结局。另外，ATD治疗对于胎儿的健康存在潜在的负面影响，不支持对妊娠期亚临床甲亢治疗 妊娠期临床甲亢治疗目标：TT4和TT3稍高于正常参考范围以及TSH受抑制；FT4推测值保持在稍高于非妊娠人群正常参考范围的上限,Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.,Graves病患者在妊娠期间,Graves病患者在妊娠期间需使用抗甲状腺药物治疗。如在早孕期开始使用ATDs，应选择丙基硫氧嘧啶，早孕期以后的药物选择应使用甲巯咪唑。 MMI可引起胎儿皮肤发育不良和后鼻孔或食管闭锁,在妊娠期一般会倾向于使用PTU。然而，PTU潜在的致死性肝毒性.美国FDA目前建议在妊娠头3个月或对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PT 妊娠期的Graves甲状腺功能亢进症需使用尽可能的最小剂量的抗甲状腺药物治疗，以使患者的甲状腺激素水平轻微高于总T4和T3妊娠期正常值而TSH轻度抑制。游离T4需保持或轻微高于非妊娠期参考值的正常上限。应每月监测甲状腺功能，及时调整抗甲状腺药物剂量 MMI和PTU均通过乳汁低浓度排泌，而对那些使用ATDs药物的母亲母乳喂养的研究提示婴儿甲状腺功能维持正常，在后续的智力发育也是正常的(80)。考虑到PTU能引起母亲或婴儿的肝坏死风险，在哺乳期倾向于使用MMI。,总结：干预措施及益处,干预治疗 益处 L-T4治疗 临床甲减 + 亚临床甲减 + ？ TPOAb阳性 (甲功正常) + ? 单纯低甲状腺素血症 ? 补碘（总人群） + ATD治疗 临床甲亢 + 亚临床甲亢 -？,目 录,母体甲状腺素对胎儿发育的影响 妊娠合并甲状腺疾病的常见类型 妊娠期亚临床甲减 妊娠期低甲状腺素血症 妊娠期甲功正常的TPOAb阳性 妊娠期甲状腺疾病的预防筛查建议,国际共识推荐对亚临床甲状腺疾病进行筛查,2000-2004: ACOG, ATA, AACE, TES （共识） 结论 “目前没有足够的证据支持对妊娠妇女（或计划妊娠的妇女）进行常规筛查”，而且这些组织不支持推荐筛查“,Arch Int Med 2000; Obstet Gyn 2002 JAMA 2004; JCEM 2005, 2007,2005: ATA, AACE, TES （第二次共识） 结论 “我们支持对妊娠妇女和计划妊娠的妇女进行亚临