他汀类不良反应评价-观点与决策.ppt

他汀类不良反应评价 -观点与决策,武警广西总队医院 洪绍彩,他汀安全性,患者和医生共同关注的问题。 患者和医生的认识均存误区。 正确认识此问题是必常必要。,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 肝脏损害？ 肾脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）,他汀与肝损害,通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高 按照新药申请（NDAs）资料和每个上市他汀处方信息，接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3%。,他汀引起转氨酶发生率低,一般不会对肝功能有明显的不良的影响，若有不良影响则多发生在用药后1-3个月。 他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。 他汀类药物引起的肝脏转氨酶升高属于类效应,等效剂量的他汀效应相似。 与他汀剂量有一定的关系。,他汀对肝功能影响的特点,服用他汀者ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复。 单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。 同时伴肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示肝脏毒性发生。,澄清:单纯肝酶升高不代表肝损伤,2002年ACC/AHA/NHLBI: 活动性或慢性肝病 2006年NLA: 慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证 不同他汀没有差别!,与肝脏相关的他汀禁忌证,NLA他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需常规监测肝功能，但是 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能 如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀 若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3倍ULN之间，不必停用他汀,NLA他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高超过3 倍 (120U/L)，随访并复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀 慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,他汀安全性再添新证已有肝脏疾患的人群， 他汀治疗并未增加肝损风险,Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9,Pharmacotherapy 2008;28(4):522529,他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。,他汀相关肝酶异常的转归及处理,他汀相关 肝酶异常,肝酶明显升高（3倍）减量或停药, 观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期,肝酶轻度升高（3倍），无症状，不需调整剂量，70%可自行下降。（过度焦虑患者减量观察？）,继续治疗并监测中肝酶持续进行性增高(3倍)，考虑停药观察，排查原因,即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理,使用保肝药可能有益？,临床表现比指标更重要？,他汀与肾损害,大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近 FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据 急性间质性肾炎(个例报道),他汀与肾功能不全或急性肾衰,实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收 目前批准他汀类,大规模临床试验未见蛋白尿报道 FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d,他汀与蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27项研究，39,704名受试者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,汇总,荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年,“服用一年他汀可使肾脏年轻一岁”,小规模一些研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率 大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果 CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应,他汀不会引起慢性肾病(CKD),尽量选择不需要调整剂量的他汀,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91,他汀与肌病,SPARCL：2000多人用80mg立普妥5年， 与安慰剂组相比在肌病方面无显著差别,Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.,70岁以上的老年人 肾功能损害（肌酐清除率30mg/dl） 肝功能损害 与CYP3A4抑制剂或底物合用 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性,肌病的易感性因素,糖尿病蛋白尿 基线CK（2-5倍ULN） 剧烈运动 种族 树脂类药物 -3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂,下列情况不影响他汀的安全性,他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见 CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害 出现肌无力或肌痛时,即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤,如何看待他汀引起的肌酶升高,慎用于肌病易感性患者 对具有肌病易感性患者应用他汀时强烈推荐行基线CK测定 用药过程中警惕肌肉症状,及时复查CK,作出判断 不推荐以辅酶Q10预防肌病 不提倡对于无症状患者常规监测CK,如何预防他汀性肌病,注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等) 伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲功以鉴别是否存在甲减 无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（10倍），可继续他汀治疗（维持原剂量或减）。 如CK中度或明显升高，则停用他汀,如何监测他汀性肌病,停止他汀治疗 观察症状变化及CK变化 再次应用他汀以判定症状是否出现 停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。,如何处理他汀性肌病,NLA关于肌肉系统与他汀安全性的推荐,1.他汀治疗过程中任何时间出现肌肉症状或CK升高，应努力排除其他原因。如：体力活动增加，创伤，跌倒，意外事件，癫痫发作，摇头丸，甲减，感染，滥用酒精和药物。 2.对于肌病易感的高危患者（如老年人，他汀与增加肌毒性的药物联用），应进行基线CK测定。但对于其他患者并非常规需要 3.由于具有临床重要性的CK显著性升高罕见，并且通常与体力活动或其他原因有关，因此， 他汀治疗过程中，对于无症状患者不必测定CK,4.接受他汀治疗患者应被告知有关肌肉症状危险性，特别是计划进行剧烈而持久耐里训练者 5.对于出现症状者，应测CK，以判定肌损害的危险以及决定是否继续他汀治疗或改变剂量 6.对于出现不可耐受肌肉症状伴或不伴CK升高者，排除其他病因后，应停止他汀治疗。一旦症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量。,NLA肌肉系统与他汀安全性的推荐,7.对于那些肌肉症状可以耐受或无症状患者，同时CK10ULN时，可继续他汀治疗（以原剂量或减量），肌肉症状可以作为停药或延续治疗的临床指导 8.发生横纹肌溶解患者（CK10000IU/L或CK10ULN伴血清肌酐升高或需要静脉水化治疗），应停止他汀治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。 CK=肌酸激酶；IV=静脉；PCP=苯环己哌啶；ULN=正常上限,NLA肌肉系统与他汀安全性的推荐,肌酶升高预防与处理,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀 发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗,并进行静脉水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,1.是否必要？ 2.是否安全？,心血管病高危患者LDL-C降得太低,极低LDL-C浓度患者应用他汀可改善生存率 Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival (Circulation. 2007;116:613-618.),胆固醇合成与吸收持续终生,动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展,LDL-C达标后能否停药/减量,动脉粥样硬化是长期系统性疾病,他汀不仅仅是降脂药 更是抗动脉粥样硬化药物 也是卒中预防的药物,循证医学证据是临床决策的金标准,/EBM2/2100.htm,MOST evidence,LEAST evidence,证据金字塔 Evidence Pyramid,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比， 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者， 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,十多年不懈探索 奠定了他汀抗动脉粥样硬化的基石地位,AMYDA-RECAPTURE,2006,200