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文档简介
中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题,周 俊 (中国科学院昆明植物研究所) 二六年九月,一、广义中药(传统中药、民族药、民间药)单体的研发 (一)天然药物单体(Natural pure compound drug)与一般纯化合物或新化合物不同,是指一类有治疗作用或有益健康的单体,根据单体的重要程度,可分为三类: 1.先导化合物:这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用,但有某些不足,如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成(手性碳 2,合成难度中等)、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。,例1:喜树碱(camptothecine) 10羟基喜树碱 Irinotecan Topotecan,camptothecine,例2:青蒿素(arteannuin) 二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物:金刚烷过氧化合物(美) 双过氧化合物(日) arteannuin huperzine A 有些先导化合物如石杉碱甲(huperzine A)也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构,只合成部分功能结构。,2候选化合物:重要性逊于先导化合物,有成药的可能性,也有通过修饰成药的空间,甚至修饰成新的拥有知识产权物质,如某些黄酮苷是已知化合物,可利用羟基修饰,又如联苯双酯(bifendate)。,3生物活性化合物:对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型,显示了一定作用,不优于对照药物。但如化合物较对照药物易得(如资源丰富),也可用作药物或功能食品。,(二) 药用单体的研发思路 1 一般思路 (1)建立提取物库,分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库,有药用背景的药物库机率较大。 (2)筛选:大通量筛选(适用大的研发机构),针对某一疾病建立筛选模型(适用中小企业或课题组)。 (3)筛选模型:酶(如HIV-RT酶、肝、心)、细胞(如肿瘤)、组织(如血管条、子宫条)、小鼠等实验动物。 (4)药理和毒理研究。 (5)申请专利。 (6)申报药物。,2创新药物思路 (1)发现先导化合物,认真研究作用机理,组织有活力的专家扩大战果,坚持不懈,不断申请专利保护,我国这方面教训较多。 (2)提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。,(3) 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰,形成更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性,国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代,同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素(berberine)在我国已使用近三十年,无抗药性,近已发表无抗药性的机理,我国应立即加速进行结构修饰,增加抗菌谱,增加疗效。我希望我国企业家重视我的建议。,berberine palmatine,(三) 技术要求 1化合物的纯度最好在99 %以上(应按SFDA要求),杂质的结构要基本清楚并证明无害。 2手性化合物要拆分,并经药理和毒理证明,二者相同或相似后,可用消旋体。 3重金属不超标。 4微生物指标达标。 5制剂要方便使用。,3. 重大疾病与常见病、多发病药物并举,二、广义中药有效部位的研发 (一)广义中药有效部位:应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。 1. 总提取物:如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可,不必分有效部位。我研究过三七和人参皂苷,我从不认为非皂苷部位为无效成分,最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 总提取物简单分离(如大孔树脂,可药用且经处理)即得有效部位,如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。,3. 溶剂划分:常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位(经筛选和药理证明)。 4. 总生物碱:有时可用总碱,有时要控制毒性成分含 量,如附子,去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 生物碱的千分之一,应控制后者含量。 5. 经各种柱层析得有效部位。 6. 超临界提取(一般用于脂溶部位)得到有效部位。,(二) 有效部位研发思路 1用有效部位单独成药:如三七皂苷形成的血塞通。 2用有效部位组成复方,根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方,使复方有专利。,(三) 技术要求 1有效部位所含化合物要含有多少?这是有争议的问题,我认为视情况而定。 2传统中药或法定药物应从宽要求,不应要求大白鼠和长毒。 3增加禁忌症或慎用疾病。 4.有效部位以HPLC测定较好。,(四) 注意问题 1. 药材原料是关键:药典一药有多种植物,研制单味药应选同一产地的一种植物,
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