抗生素合理应用.ppt

抗感染药物的合理应用,机 体,药 物,细 菌,流行情况 病原菌 耐药性 产酶,抗菌谱 药动学 药效学 副作用,图：合理用药应掌握的信息,机体状态（免疫器官功能） 感染部位、病情程度,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,抗生素&半合成抗生素&抗菌药,抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等 半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等 抗菌药：完全由人工化学合成的抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类。,抗菌药物抗菌作用机制,抑制细胞壁粘肽的合成 细胞壁粘肽合成分为三个阶段: 胞浆内阶段 合成粘肽的前体物质乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了-乙酰胞壁酸五肽的合成。 胞浆膜阶段 合成粘附单体直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。 胞浆膜外阶段 在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节。,抗菌药物抗菌作用机制,增加胞质膜的通透性 多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性如：多粘菌素B、E 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B 抑制生命物质的合成 抑制核酸的合成 喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶,抗菌药物抗菌作用机制,抑制叶酸的合成 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶 抑制蛋白质的合成 药物作用靶点 作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类； 药物作用环节 氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程； 四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长。,MIC/MBC,MIC：最低抑菌浓度.能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 MBC：最低杀菌浓度.能杀灭培养基中99.9%细菌的最低抗生素浓度。其值越小则抗菌活性越强 .,优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 制订给药方案的主要依据； 判断耐药非常重要的参数。,缺点：体外实验；影响因素多； 培养基种类；pH； 接种菌量；菌种 并不能反映抗菌药物的作用时程； 并不能反映抗菌药物的持续效应,# MIC 不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况.,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,PAE的可能机理包括有：,细菌细胞壁从可逆性非致命损伤中复原 抗菌药物在结合位点或细胞质周围间隙的持续性结合 开始重新合成前必须的酶系的准备和合成时间,1976年，首次提出抗菌药物可被分为2大类，即浓度依赖型和时间依赖型,浓度依赖性抗菌作用,药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。 临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125 这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、二性霉素B、甲硝唑,时间依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。 这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素,时间依赖性,抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。 最佳用药方案尽可能增大接触时间。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 两性霉素B,多数-内酰胺类、 大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、 碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC,主要参数 AUC/MIC,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等； 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等； 大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等； 糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等； 喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等； 四环素类：四环素、土霉素等； 林可霉素和克林霉素 磺胺类：磺胺嘧啶等,化学结构分类,临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺抗生素,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 头孢烯类 单环类 头霉素,青霉素类抗生素 1. 青霉素G 2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等） 3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等） 4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等） 5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林等） 6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,青霉素类特征与临床应用价值,特征： 抑制细菌细胞壁合成； 杀菌剂； 时间依赖性； 非限制使用； 无论采取何种给药方式，使用前必须询问过 敏史，并行青霉素皮肤试验。 临床应用：根据各自的抗菌特点,临床常用青霉素类药物,青霉素G（Penicillin G） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。 适应症： 敏感菌所致的急性感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等。,临床常用青霉素类药物,苯唑西林（Oxacillin） 抗菌谱： 有效对抗产青霉素酶的金黄色 葡萄球菌。 适应症： 应用于产酶葡萄球菌所引起的感染； 临床试验室筛查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌）,临床常用青霉素类药物,阿莫西林（Amoxicillin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏 菌、志贺氏菌、变形杆菌等) 适应症： 敏感菌所致的急性感染,临床常用青霉素类药物,哌拉西林（Piperacillin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、 假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋 病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 上述G菌和某些厌氧菌所致的急性感染,头孢菌素类抗生素 表1 按“世代”归类的头孢菌素举例 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 头孢匹罗 头孢唑啉 头孢克罗 头孢唑肟 头孢哌酮 头孢匹姆 头孢拉定 头孢三嗪 头孢磺啶 头孢宙兰 头孢羟氨苄 头孢地嗪 头孢瑟利 头孢克肟 头孢地尼 头孢布烯 头孢帕肟酯 头孢他美酯 头孢托仑酯,头孢菌素类抗生素的作用特点,第一代头孢菌素,品种 头孢噻吩，头孢唑啉，头孢匹林；头孢氨苄, 头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢曲嗪 特点 对G菌作用优于二、三代头孢菌素； 对金黄色葡萄球菌产生的内酰胺酶较稳定； 对G杆菌产生的内酰胺酶不稳定，作用差； 对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效； 肾毒性高于二、三代头孢菌素。,第一代头孢菌素,头孢唑啉（Cefozolin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、葡萄球菌) G菌 (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 敏感菌所致的急性轻度或中度感染，如上感、皮肤软组织感染、支气管炎等。,第二代头孢菌素,品种： 头孢呋辛，头孢孟多，头孢尼西，头孢西丁， 头孢美唑；头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢丙稀 特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶稳定； 2 对G菌保留较好的抗菌活性； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌有效； 5 对铜绿假单胞菌无效； 6 肾毒性低于第一代头孢菌素。,第二代头孢菌素,头孢呋辛（Cefuroxime） 抗菌谱： G球菌接近一代头孢菌素； G菌 ( 大肠埃希菌、变形杆菌、克雷白菌属、 假单胞菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 敏感菌所致的急性感染。,第三代头孢菌素,品种： 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢匹胺，头孢地嗪；头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯，头孢他美酯 特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶高度稳定； 2 对G菌抗菌活性 ； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用。,第三代头孢菌素,头孢噻肟（Cefotaxime） 抗菌谱： G球菌（对链球菌作用较强） G菌 ( 对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷白 菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌属等敏感) 对肠球菌、MRS菌株、铜绿假单胞菌、阴沟杆菌耐药。 适应症： 敏感菌所致的急性感染 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物,第三代头孢菌素,头孢曲松（Ceftriaxone） 抗菌谱： 同头孢噻肟近似 适应症： 敏感菌所致的急性感染； 由于半衰期为6-8小时，可以一天一次给药,第三代头孢菌素,头孢他啶（Ceftazidime） 抗菌谱： 对铜绿假单胞菌作用显著。 对肠球菌、MRS菌株、产ESBL与AmpC的菌株耐 药 适应症： 敏感菌，尤其是铜绿假单胞菌所致的急性感染； 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物。,第四代头孢菌素,头孢吡肟（Cefepime） 特点 1 对G菌抗菌活性强于第二、三代头孢菌素； 2 对G 杆菌产生的类酶高度稳定； 3 对肠杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用同头孢他啶。 适应症 敏感菌所致的急性中、重度感染。,三种-内酰胺酶抑制剂的特征比较,-内酰胺抗生素/ 抑制剂品种,阿莫西林/克拉维酸 Augmentin，安灭菌 替卡西林/克拉维酸 Timentin，特美汀 氨苄西林/舒巴坦 Unasyn，优立新 头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深 哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，特治星,特点： 1 抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用显著； 2 对 内酰胺酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。 适应症 1 用于重度细菌感染； 2 多重耐药株感染； 3 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 免疫低下者感染。,碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem） 体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂-西司他汀合用（泰能）； 抗菌谱广； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,碳青霉烯类,帕尼培南（Panipenem） 抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似 金黄色葡萄球菌与MRSA亚胺培南 铜绿假单胞菌 亚胺培南 革兰阴性菌，接近亚胺培南 对-内酰胺酶稳定、并有抑酶作用 肾毒性,碳青霉烯类,美洛培南（Meropenem），美平 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 抗生素后效应（PAE） 对葡萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产 生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,艾他培南（Ertapenem） 对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 半衰期4h，可一天一次给药； 抗菌谱广； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、MRS对 本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,非典型内酰胺类,1. 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺 2. 单环类：氨曲南、卡芦莫南 3. 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢,多数为时间依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。 TMIC对治疗效果有较好预见作用。 当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。 5. 半衰期普遍较短，需多次给药。 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,-内酰胺类药效学特点,氨基糖苷类,1、由链霉菌属培养液获得者 链霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素 2、由小单孢菌属滤液中获得者 庆大霉素 西索霉素 小诺霉素 福提米星 达地米星 3、半合成 阿米卡星 奈替米星 地贝卡星 异帕米星,氨基糖苷类,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。,对目前品种的简要评价 链霉素 仅用于结核病，布氏杆菌病。 新霉素 不能用于非肠道给药 核糖霉素 仅用于轻、中度感染 小诺霉素 卡那霉素 趋于少用 庆大霉素 偏于滥用，有逐渐被取代趋势 托布霉素 曾考虑为精选药物 丁胺卡那 对耐药菌有重要价值 西梭霉素 没有突出的价值 奈替米星 是目前推崇的药物 福提米星 降低耳、肾毒性有较大突破 达地米星,共性： 1. 水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。 2. 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。 3. 对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。 4. 抑制蛋白质合成。 5. 部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。 6. 不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。,氨基糖苷类初期应用原则,避免过高的血药峰浓度（毒副反应） 维持一定的血药谷浓度（疗效） 峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握,Cmax Efficacy,Cmin Toxicity,氨基糖苷类研究进展,PK/PD类型 浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到 8-12，可达到90以上的有效率。 1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,氨基糖苷类研究进展,具有确切的PAE 与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长 PAE； 与细菌种类有关； 与暴露时间有关； 与抗生素活性有关； PAE一般为2-4h（0.5-8h）。,氨基糖苷类研究进展,适应性耐药 细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。 一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复， 采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。,氨基糖苷类研究进展,氨基糖苷类毒性损害 机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。 预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。 研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性， 故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,浓度依赖性抗生素Cmax/MIC,确切的PAE,反复给药适应性耐药,毒性不增加,ONCE-DAILY 1.提高疗效 2.不增加不良反应 3.药物经济与依从,氨基糖苷类 ONCE-DAILY指针,喹诺酮类,改变药代与抗菌活性,与DNA结合、抗菌必须 不能改变,小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽,与DNA旋转酶结合 抗菌谱、抗菌活性改变 多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,药物相互结合 改变药代与抗菌谱（厌氧菌） 改善毒性（光毒，甲氧基）,喹诺酮新分类及特征简表,第一代 第二代 第三代 第四代 代表药 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 环丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星 抗菌谱 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厌氧菌 厌氧菌 应用范围 尿路、肠道 各系统感染 各系统感染 各系统感染 表示该作用较上一代增强,氟喹诺酮类,优点：（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。,新一代氟喹诺酮类的特点： 对G（+）球菌的抗菌活性增强， 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强， 增强了对非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌）以及结核分枝杆菌的作用 多数产品半衰期延长,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害 心脏毒性: QT 间期延长 (Grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(Travofloxacin) 溶血反应: Temafloxacin综合征 干扰糖代谢（糖尿病人应用注意，Gatifloxacin）,大环内酯类,共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。 注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。,大环内酯类的分类 结构 常用品种 新开发品种 十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素 十五元大环 Azithromycin(AZM)阿齐霉素 十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦他霉素 Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素,新大环内酯抗生素简介及特征比较,新大环内酯类的特点： 1. 抗菌谱扩大，抗菌力增强。 2. 组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大。 3. 口服吸收良好，给药剂量与次数减少。 4. 副作用轻微，易于耐受。 5. 有潜在的免疫调节功能。,糖肽类,抗菌机制：抑制细胞壁合成； 抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等； 临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,林可霉素和克林霉素 四环素类 金霉素 土霉素 四环素 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲胺四环素） 其他类 磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素类 甲硝唑类,抗结核药 异菸肼、异菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福定、利福布丁、利福喷丁 吡嗪酰胺 卫非宁（异菸肼0.15+利福平0.3） 卫非特（异菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）,抗厌氧菌药,甲硝唑及替硝唑 磷霉素 国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较B内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,抗真菌药,两性霉素B、脂质体两性霉素B 三唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑 卡泊芬净 Cancidas或Carspofungin 制霉菌素 5氟胞嘧啶,抗病毒药,无环鸟苷 利巴韦林 阿昔洛韦 拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素 抗艾滋病药 等,不合理用药的表现,抗生素滥用的后果,抗菌素合理应用药治病救命 应用不当毒,可致药源性疾病, 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药,不合理应用抗生素的危害,细菌耐药 增加感染机会 细菌耐药现象日趋严重 不断产生耐药菌:青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱内酰胺酶（ESBLs）,抗菌药物合理使用的判断,“患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低” (WHO, 1985).,抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物应用必须具有明确适应症； 根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物； 根据抗菌药物特点应用； 根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特 点制订抗菌治疗方案。,合理选用抗菌药,根据药效学选用 按药代动力学特性选用 按患者具体情况选用,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择 了解细菌感染的流行病学资料 细菌的耐药性及药敏结果 其他,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、青V 产酶 耐酶青 红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古 阿米卡星、奈替米星 (MRSA, MRSE) SMZ-TMP、磷 利福平(合用) 氟喹诺酮,抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖苷 类、氟喹诺酮类 大肠杆菌（尿路感染）诺氟沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、 其他氟喹诺类 肠杆菌属（产气、阴沟） 氨基糖类 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类 变形杆菌属 氨基糖苷类、哌拉西林 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择 了解细菌感染的流行病学资料 细菌的耐药性及药敏结果 其他,常见社区获得性呼吸道感染,急性咽炎 急性扁桃体炎 急性中耳炎 急性鼻窦炎 急性支气管炎 慢性支气管炎急性发作 支气管扩张继发感染 肺炎,社区获得性呼吸道感染常见病原体,肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌 军团菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 病毒 金匍菌 G-杆菌,急性咽炎病原体,病原体 引起疾病 检出率 注 病毒 鼻病毒 普通感冒 20 春秋多发 冠状病毒 普通感冒 =5 冬季多发 腺病毒 咽炎、结膜炎 5 单纯疱疹病毒 龈炎、咽炎 4 流感、副流感病毒 流感 普通感冒 4 其它病毒 咽炎 细菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 病原不明,Mandell GL: Principles and practice of infectious diseases5th ed 2000,病原体 引起疾病 检出率 注 病毒 细菌 A组化脓性链球菌 咽炎、扁桃体炎 1530 小儿50 C组溶血性链球菌 咽炎、扁桃体炎 510 成人多见 厌氧菌混合感染 咽炎龈炎 1 其它G球菌、G杆菌 咽炎 1 肺炎衣原体 肺炎、支气管炎 不清 肺炎支原体 肺炎、支气管炎 1 病原不明 咽炎 30,急性咽炎病原体,Mandell GL: Principles and practice of infectious diseases5th ed 2000,H.influenzae 35%,M.catarrhalis 4%,S.pneumoniae 41%,其他 20% 厌氧菌、其它链球菌 金匍菌、病毒,急性鼻窦炎病原菌分布,1 Gwaltney JM, et al. The miceobial etiology and antimicrobial therapy of adults with community-acquired sinusitis:a fifteen-year experience at university of Virginia and review of other selected studies J Allergy Clin Immunol 1992;90:457-462,急性中耳炎的病原菌,1. Bluestone CD. Current therapy for otitis media and criteria for evaluation of new antimicrobial agents Clin Infect Dis 1992;14(suppl2):197-203,急性支气管炎继发感染的常见病原菌分布,66,17,12,4,1 M pneumoniae,S pneumoniae,H influenzae,M catarrhalis,Others,1.Thornsberry C. Activity of selected antimicrobial against penicillin resistant S pneumoniae isolates Infect Med 1997;14 (supplA):13-19 2.Fung-tome JC,et al.Antibacterial activities of cefprzil compared with those of 13 oral cephems and 3 macrolides. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:533-538,某些特异性致病微生物感染的危险因素,耐青霉素或耐药肺炎链球菌（PRSP/DRSP） 年龄65岁 过去3个月中应用-内酰胺类抗生素 嗜酒 免疫抑制性疾病 合并其它内科疾病 接触托儿所儿童,社区获得性肺炎,（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）,某些特异性致病微生物感染的危险因素,肠道G-菌 住养老院 有心肺疾病 嗜酒 合并其它内科疾病 近期应用抗生素,社区获得性肺炎,（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）,某些特异性致病微生物感染的危险因素,铜绿假单孢菌 结构性肺疾病（如支气管扩张） 皮质激素治疗（10mg/天） 过去的一个月曾经用过广谱抗生素7天 营养不良,社区获得性肺炎,（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择 细菌感染的流行病学资料 细菌的耐药性及药敏结果 其他,细菌对抗菌药物的耐药机制,产生各种灭活酶 有关抗菌药物 主要细菌 内酰胺酶 内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌 靶位改变 PBPs改变 内酰胺类 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改变 喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变 利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成D丙氨酸D乳 万古霉素 VRE 酸酶 泵出系统增多/强 四环素/喹诺酮类 GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体 膜通透性减少 喹诺酮类 GNR、 间隔缩小/biofilm,2019/6/12,外膜通透性降低 抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80% 细菌有能量依赖性的主动外排泵 抗菌药物为底物（多重耐药）,细,菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,内酰胺酶及其对内酰胺类的作用,有关酶类 有关细菌 所作用的内酰胺类 不受作用者 质粒介导的 多种GNR 多数青霉素 II /III/IV代头孢菌素 普通内酰胺酶 I代头孢菌素 单环类 如TEM1,2/SHV1/OXA II代（孟多） 头霉素 酶抑制剂复合制剂 碳青霉烯类 质粒介导ESBLs 肺炎杆菌 同上 头霉素 如TEM-329和SHV-29 大肠杆菌 II/III代头孢 酶抑制剂复合制剂 肠杆菌属 单环类 碳青霉烯类 枸橼酸杆菌属 沙雷菌属 沙门菌属,内酰胺酶及其对内酰胺类的作用,有关酶类 有关细菌 所作用的内酰胺类 不受作用者 质粒介导的 AmpC型 肺炎杆菌 同上 碳青霉烯类* 内酰胺酶 大肠杆菌 头霉素类 IV代头孢 染色体介导的AmpC型 阴沟杆菌 同上 碳青霉烯类 内酰胺酶 绿脓杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌 粘质沙雷氏菌,*为内酰胺酶强诱导剂，不易与头孢拉丁合用 与氨基糖苷类/氟喹诺酮类有相加/协同作用，但易单用 天然耐药（嗜麦芽假单孢菌、洋葱假单孢菌） 被染色体介导的含锌的碳青霉烯酶所水解,2019/6/12,么是ESBL,超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺酶。,什,周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究 中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 10,ESBLs 特点,主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等 肠杆菌科细菌产生 克雷伯菌 大肠杆菌 沙雷菌属 沙门菌属 变形杆菌,ESBLs 特点, 由普通-内酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突变而来，对三代头孢菌素及氨曲南耐药 质粒介导的ESBL已近百种： 耐药谱宽，耐药程度重，传播范围广，几乎世界各地都有它的身影,2019/6/12,E,SBL 监测及实验室报告,倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,临床分离到大肠杆菌或克雷伯菌属细菌，均应 检测是否产ESBL， 如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有第三代头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。,与ESBL定植或感染相关 的危险因素,经常或长期住院 长期住重症监护病房 在养老院或慢性病护理院 中性粒细胞减少症患者 应用头孢他啶或其他三代头孢菌素患者 长期或预防性使用抗生素历史,ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,临床研究已经证明： 病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。 两组差异统计学有明显差异（P=0.06),2019/6/12,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。 第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的。,E,SBL 治疗原则(1),陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志，1999, 38(8): 511,2019/6/12,E,SBL 治疗原则(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 (亚胺培南/西司他丁) b-内酰胺类/酶抑制剂 (舒普深，哌拉西林/他唑巴坦),对产ESBL细菌感染的治疗对策,1.应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素 2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。 3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验)? 4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感),什么是AmpC酶？,AmpC酶革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶 产生机制 ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶 类型诱导型、结构型、质粒型,染色体头孢菌素酶特点,基因阻遏子,细菌DNA,产生-内酰胺酶基因被去抑制,-内酰胺酶,诱导,诱导型：,b-内酰胺类抗生素,产生-内酰胺酶基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,染色体头孢菌素酶特点,ampD基因 发生突变,细菌DNA,产生-内酰胺酶基因被稳定地去抑制,持续高产-内酰胺酶,突变,结构型:,染色体头孢菌素酶特点,质粒型： 90年代后发现：有质粒介导的与其同源的头孢菌素酶。他们通过不同的基因转移方式，转至大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌等的质粒上，编码产生AmpC酶，形成质粒介导的AmpC酶。,易产AmpC酶的细菌 肠杆菌属 (阴沟肠杆菌) (产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌,易产ESBL的细菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 其他肠杆菌科菌,易产AmpC酶与ESBL的细菌,产AmpC酶细菌的耐药表型,青霉素类抗生素耐药 头霉素类抗生素耐药 单环类抗生素耐药 1、2、3代头孢菌素耐药 酶抑制剂复合制剂耐药 四代头孢菌素(马斯平)敏感 碳青霉烯类抗生素敏感,AmpC 治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类 也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖苷类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素,3种病原菌对青霉素耐药率变化,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-28,92,84, 5 %,肺炎链球菌耐药情况,耐药机制：胞壁的高分子蛋白青霉素结合蛋白（PBPs）变异，使与青霉素不能结合或亲和力降低。 PBPS的变异也使口服-内酰胺类受影响，头孢克罗、头孢克肟、头孢呋辛、氨苄西林等对高耐株活性很低。 大环内酯类总耐药率也逐渐升高,大环内酯类的耐药机制,核糖体靶位点的改变: erm 编码 主动外排泵: mef 编码 修饰酶,1998.7-1999.6:40,2000.7-2001.6:73.3,肺炎链球菌对红霉素耐药率,氟喹诺酮耐药的肺炎链球菌,1995-1996, 在加拿大多伦多16例 COPD感染 FQ-耐药的肺炎链球菌 Cipro MIC: 9 株 4ug/ml; 7 株 16ug/ml CID 2001, 33: 517 FQ-R 最高: 香港 左氧氟沙星 R%: 13.3%, 部分交叉耐药: 莫西沙星, 克林, 司帕, 格帕. JAC 2001, 48: 659 在香港发现2个耐药克隆的传播，其他地区还无克隆传播 (2001-2002 全球监测) 42th ICAAC, 2002, 9.27, San Diego,流感嗜血杆菌耐药情况,耐药机制：产内酰胺酶为主 产酶率高，10%-37.1%。 耐药状况： 对氨苄西林耐药率高，产酶株耐氯霉素 大环内酯类活性：阿奇霉素（MIC 0.5-1mg/L）红霉素（4）克拉霉素（4-8） 口服二、三代有高效,MRSA epidemiology -China,Prevalence of MRSA %,2524株MRSA对5种可选用抗生素耐药率,（去甲）万古霉素（Vancomycin） 替考拉宁（Teicoplanin） 利奈唑烷（Linezolid） 链阳霉素（Streptogramins） 达托霉素（Daptomycin） 其他：氨基糖苷类、米诺环素、夫西地酸、 喹诺酮类等,耐甲氧西林葡萄球菌感染治疗药物,合理选用抗菌药,根据药效学选用 按药代动力学特性选用 按患者具体情况选用,药代动力学,吸收：口服， 肌注 血循环(静脉) 1-2h 0.5-1h 血清蛋白结合 游离状态 组织 分布：肺、肝、肾、骨、前列腺、浆膜腔、脑 排泄：原形、代谢物形式,组织浓度,骨 克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星 前列腺 氟喹诺酮、红霉素、SMZ、TMP、四环素 胆汁 大环丙酯、林可霉素、利福霉素、头孢哌酮、头孢曲松；庆大霉素等、氨苄青霉素、哌拉西林 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF（脑脊液）中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度M