活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用专家共识.ppt

活性维生素 D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中 合理应用,专家共识,祸起CKD,PTH、降钙素和活性VD3共同作用调节骨代谢和钙磷平衡 钙磷代谢障碍及甲状旁腺功能亢进（SHPT） 肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎,祸起CKD,活性维生素D合成减少 1,25(OH)2D3合成减少，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症，同时肠钙吸收减少，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎,肾性骨病（ROD）,高转换型骨病 病理上称纤维性骨炎，以甲状旁腺功能亢进，成骨细胞、破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。 低转换型骨病 包括骨软化和非动力性骨病两种。前者指新形成类骨质矿化缺陷， ；后者指骨形成降低，多与高钙血症、使用1,25（OH）D3过度抑制PTH分泌及糖尿病等因素有关。 混合性骨病 同时具有高转化及低转化骨病的特点，由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍引起,常由铝沉积所致,无动力性骨病,正常,轻度,纤维性骨炎,混合性,高转换,低转换,钙、骨化三醇,铝,肾性骨病的骨骼异常,甲状旁腺功能亢进,PTH/VD3/降钙素共同调节钙磷代谢，骨化三醇的使用要根据PTH决定，否则易导致PTH过低，进而发生无动力骨病,问题的提出,继发性甲旁亢是ROD最常见的类型 活性维生素D，疗效显著、耐受性好、使用方便，已成为治疗该症的经典药物 临床应用中还普遍存在一些问题：治疗开始的时机，治疗指征、方法、剂量、疗程，监测指标，应用不当并发症增加等 因此需要一个活性维生素D的规范及合理的治疗方案，以指导临床用药,参与讨论及共识修订的专家名单,王海燕 北京北大医院 林善锬 上海华山医院 谌贻璞 北京中日友好医院 钱家麒 上海仁济医院 李学旺 北京协和医院 侯凡凡 广州南方医院 梅长林 上海长征医院 顾 勇 上海华山医院 王笑云 江苏省人民医院 王 梅 北京北大医院 汪关煜 上海瑞金医院 王 莉 四川省人民医院（参与2005年修订）,2003.4.5与2004.8.15,继发性甲旁亢的发病机制,PTH,Ca,P,VD3 ,VDR,钙调定点,钙敏感R,PTHR,骨PTH抵抗,骨重塑异常,纤维组织增生,骨吸收增加,新骨形成增加,纤维性骨炎,继发性甲旁亢的主要生化异常,高磷血症 低钙血症 血清iPTH增高 血清AKP增高,PTH升高是SHPT(secondary hyperparathyroidism)的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致 高运转性骨病PTH增高更显著 低运转性骨病PTH增高不明显或偏低 但极少数高运转性骨病，iPTH不升高或升高不明显 也有低运转性骨病时血iPTH升高,iPTH vs. PTH,慢性肾衰继发性甲旁亢的监测,对于CKD3、4、5期患者，当GFR60ml/min时应开始ROD的评价 主要监测指标：血Ca、P及iPTH水平 对于CKD3、4、5期患者，都有相应的目标值,继发性甲旁亢的治疗原则,降低血磷 限制磷的摄入(6001000mg/d) 使用磷结合剂 充分透析,改善血液净化方式 纠正低血钙 1,25(OH)2D3的合理应用 经过 规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT(iPTH持续800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。,HO,HO,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,（一）罗盖全的化学结构,活性维生素D的合理应用,化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3 分子量：416,65,（二）活性维生素D的来源,罗盖全 化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-(OH)D3,吸收,（三）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 26小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 36小时 24,25(OH)2D3 等 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,清除半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较, 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度 清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1,25-(OH)2D3的生物利用度为72.2%,1-(OH) D3为29.9% 1-(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,直接作用 -直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖 -降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌； -增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛,（四）1,25-(OH)2 D3对SHPT治疗作用机制,SHPT应早期监测，早期治疗 CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法 以最小剂量的活性维生素D3，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应,（五）活性维生素D（罗盖全）的合理应用,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml, 4期110pg/ml，5期300pg/ml ) 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2） 无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,I、罗盖全治疗的适应证,II、罗盖全的使用方法,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服,剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,II、罗盖全的使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法） 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 用法： PTH 300-500pg/ml, 每次12ug，每周2次（24ug/w） PTH 500-1000pg/ml, 每次24ug，每周2次（ 48ug/w） PTH 1000pg/ml, 每次46ug，每周2次（812ug/w）,剂量调整,如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(0H)2D3的剂量增加25%-50%. 一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%-50%，并根据ipTH水平，不断调整1,25(OH)2D3，剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3，剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。,V、监测,治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,常见副作用与对策,副作用 高钙血症及转移性钙化 iPTH过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多 对策 严密监测血Ca、P、iPTH （1）若有血磷升高，首先积极降磷 （2）如血钙10.2mg/ml， 应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L） （3）严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内 （4）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间810PM服用为好）,建议1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前 肠道钙负荷最低时给药,I、罗盖全在CKD早期应用的疗效,低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比 对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究 患者Scr180umol/L PTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml) 患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：0.25ug -0.5ug /天 观察个月 定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,罗盖全治疗SHPT的疗效,血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化,结 果,a,c: p0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(1),结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨（纤维化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(2),罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(1),a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001与0月比较,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度（ng/ml）,不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(2),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,61.2%,骨化三醇 26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平,-Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(3),为何甲状旁腺明显缩小？,罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（1）,冲击治疗组 常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29 Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率 方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 结果：冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8),罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响 方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治