DBJ癫痫预防精讲.ppt

神经外科术后癫痫 预防与治疗概论,术后及外伤后癫痫的定义,因外伤或颅内占位性病变进行手术所引起的癫痫,术后及外伤后癫痫的分期,立即性癫痫：发生在术后数小时以内 早期性癫痫：发生在术后7天之内 晚期性癫痫：发生在术后7天之后 癫痫持续状态,术后及外伤后癫痫的危害,增加术后风险：术后癫痫引起全身骨骼肌收缩，血压上升，脑内出血风险上升。同时，呼吸暂停导致脑缺氧加重脑水肿。如进一步发展为癫痫持续状态，危及生命。 严重影响病人康复：每次癫痫发作都会影响脑功能并会增加晚期癫痫的发生可能性。 影响医患关系：降低患者术后的生活质量。,影响癫痫的因素,Ref 现代神经外科学2001，周良辅主编,影响术后癫痫发生的因素,开颅手术后约20-50%的患者至少有1次术后癫痫发作1，与下列因素有关2： 病理类型 鞍区肿瘤 621%；胶质瘤 2036%；脑动脉瘤 326% 脑膜瘤 529%；脑转移瘤 738%；脑AVM 857%,Ref 1 Epilepsia 2003; 44 Suppl 10:27-33 Ref 2 现代神经外科学2001，周良辅主编,神经外科医生对预防及治疗 术后癫痫的认识,1. 是否需要进行预防?,是否需要预防？,外伤后引起的早期癫痫的发生率为4%-25%。 幕上手术后癫痫的发生率为3%-37%，多数为术后早期癫痫或立即性癫痫。 Temkin报导根据手术原发病的不同，开颅手术后约20-50%的患者至少有1次术后癫痫发作。,Ref: 现代神经外科学2001 周良辅主编 Ref: Epilepsy Currents. 2002;2(4):105-107,预防术后癫痫是必不可少的,术后早期癫痫的预防,分析文献5篇共2065例各种开颅手术病人。 对照组癫痫发生率：14.2% 药物预防组癫痫发生率：3.6%,国外预防及治疗癫痫的新进展,美国神经病学学会（AAN）会员回顾66篇文献， 预防术后早期癫痫是有效的,Ref: Brain Trauma Foundation ,Temkin等（1996）荟萃分析,总计选择对照试验10组，共1799例 12种抗EP剂 外伤后24h内开始用药 结果：用药可减少早期EP67%,Ref: Brain Trauma Foundation ,Haltiner&Temkin(1999),前曕双盲对照 404例 外伤后预防用药 早期EP 对照组14.2% vs.治疗组3.6%,Ref: Brain Trauma Foundation ,Passero等（2002）,1、716例幕上非动脉瘤脑出血 2、立即EP与出血脑叶和量有关 3、早期EP与脑叶、NS症状、再出血有关 4、嗜酒易发EP持续状态 5、早期用药可预防EP,Ref: Brain Trauma Foundation ,结论 损伤后应当尽早开始先用静脉负荷剂量的AED预防性治疗 以降低前7天内出现创伤后癫痫发作的危险性 (循证等级A)。,Ref: Brain Trauma Foundation ,国外预防早期癫痫的回顾,Antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Prophylactic treatment with phenytoin, beginning with an intravenous (IV) loading dose, should be initiated as soon as possible after injury to decrease the risk of post-traumatic seizures occurring within the first 7 days (Level A). 损伤后应当尽早开始先用静脉负荷剂量的AED预防性治疗 以降低前7天内出现创伤后癫痫发作的危险性 (循证等级A)。,Neurology 2003 Jan 14;60(1):10-6. 32 references,国外预防早期癫痫指南回顾,神经外科医生对抗癫痫药物的要求,快速：病情急，危及生命 安全性高 剂量易控制 多种剂型：静脉用药、针剂、口服 不影响患者意识情况 副作用小：呼吸、血压等,何时开始预防？,术后及外伤后癫痫2/3为早期癫痫，其中大多数为立即性癫痫。 术后有早期癫痫的术后晚期癫痫发生率增多。 Lee报道，术后80%的立即性癫痫发生于手术结束后20分钟内,Ref: 1. Lieu AS, Epilepsy Res, 2000, 38:45-52; 2. Hwang SL, Acta Neurochir(Wien). 2004, 146: 589-594 3. 肿瘤研究与临床，1997,11:132-133; 4. Temkin, Epilepsy Currentts.2002;2(4):105-107,D. J. Price Leeds General Infirmary, Yorkshire, UK,丙戊酸钠静脉注射剂： 神经外科的应用,Ref: Price D.J. Intravenous valproate: Experience in Neurosurgery 4th Intern Symp on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989,临床研究,实验目的： 静脉滴注丙戊酸钠对癫痫患者大脑异 常放电的影响 实验方法： 初始负荷剂量为200mg(低负荷量)， 之后静滴量逐渐增加，直到异常放电消失； 用药开始时即记录脑电图,Ref: Price D.J. Intravenous valproate: Experience in Neurosurgery 4th Intern Symp on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989,临床研究,Ref: Price D.J. Intravenous valproate: Experience in Neurosurgery 4th Intern Symp on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989,临床研究,0,200 100 50 20 0,负荷量 推注,丙 戊 酸 剂 量 速 度 (毫克/小时),6,18,24,发作放 电频率 /小时 (对数刻度),300,200,100,0,结果：逐渐增加丙戊酸滴速所致的癫痫放电的缓慢反应,12,维持滴注,发作放电计数,德巴金I.V.,结 论： 德巴金静脉注射剂可快速抑制 大脑皮层异常放电。,Ref: Price D.J. Intravenous valproate: Experience in Neurosurgery 4th Intern Symp on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989,临床研究,临床研究,德巴金 大剂量静脉应用在病人 安全性的研究 Wheless J & Venkataraman V,Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324,临床研究,研究目的：德巴金 静脉注射剂快速达到高负荷 治疗剂量的安全问题 研究方法： 25例病人，年龄439岁，无活动性癫痫 接受一次负荷剂量的德巴金 静脉注射，历时1小时 剂量：1544mg/kg (平均 28.37.4mg/kg) 速度：0.25-0.73mg/kg/分 (平均 0.470.1mg/kg/分) 观察临床症状、脑电图、心电图、血压、德巴金 (丙戊酸钠)血药浓度,Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324,临床研究,结果： 注射后血药浓度：71-277mg/ml (平均135.359.5mg/ml) 注：正常值：50100mg/ml 注射前后：生命体征、血压、心电图无变化，注射部位 无红肿 1例血药浓度超过200 mg/ml，有轻度嗜睡(24小时内缓解) 结论：静脉注射德巴金可以迅速、安全地达到血 浓度 100mg/ml，这对于癫痫持续状态的治 疗有重要意义。,Ref. J Epilepsy 1998, 11:319-324,1997年，第11届国际神经外科学术会议WSYChan报道，丙戊酸钠、苯妥英钠预防术后癫痫随机对照实验。,丙戊酸钠与苯妥英钠预防术后癫痫随机对比研究,研究目的 比较丙戊酸钠与苯妥英钠 脑肿瘤病人术后早期及晚期癫痫的发生率 副作用的发生率 受试者 182例脑肿瘤病人 试验方法 随机对比试验 二组平行：德巴金对照苯妥英钠，随访3个月 用药方法见下图,摘自： W.S.Poon, Neurosurgical unit Prince of Walse Hospital CUHK shatin. HK,第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,研究设计,苯妥英钠 N=92 术前 15mg/kg iv or po 7d,维持剂量 5mg/kg / 天 po or iv,德巴金 N=90 术前 10mg/kg/8h iv or po 7d,手术,*血药浓度测定,N=182,R,D-7 D-6 *D-1 D0 *D7 *D3M,维持剂量 10mg/kg/8h po or iv,颅脑切开术,摘自： W.S.Poon, Neurosurgical unit Prince of Walse Hospital CUHK shatin. HK,第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,结果：术后癫痫发生率,N=92,N=90,摘自： W.S.Poon, Neurosurgical unit Prince of Walse Hospital CUHK shatin. HK,第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,血药浓度监测,未达有效血药浓度的病例数:,32 / 92,19 / 90,P=0.04,N=92,N=90,摘自： W.S.Poon, Neurosurgical unit Prince of Walse Hospital CUHK shatin. HK,第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,严重不良反应,P=0.048,轻度不良反应包括：皮疹、头晕 严重不良反应包括：心脏抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱 性皮炎,摘自： W.S.Poon, Neurosurgical unit Prince of Walse Hospital CUHK shatin. HK,第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,德巴金针与苯妥英钠针剂相比， 具有显著的优越性,1.Moore A.J.et al,4th Int Symp Sodium Valproate and Epilepsy, Ed. Chadwick D. Lomndon:RSM, 1989,204-207 2.Shorvon S.et al, The Treatment of Epilepsy, Blackwell Science, 1996, 459 3.Price D.J.,4th Int.Symp. Sodium Valproate and Epilepsy,Ed.Chadwick D., London: RSM, 1989, 197-203,结论,苯妥英钠组有35%术前未能达到有效血药浓度，而在丙戊酸钠组中仅为21% 轻微不良反应发生率，两组相似；但严重不良反应，苯妥英钠组明显高于丙戊酸钠组,摘自：第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹,总结：作为预防术后癫痫发作，丙戊酸钠（德巴金）在达到更好的预防术后早期癫痫发作的同时，能显著减少严重副作用的发生率，有着更令人满意的风险 / 效益比。,围手术期应用丙戊酸钠预防神经 外科手术后早期癫痫的临床研究,首都医科大学附属北京天坛医院 神经外科 2004年,北京医学2004年第26卷第5期,研究目的,观察围手术期应用德巴金预防神经外科术后早期癫痫的效果,北京医学2004年第26卷第5期,对象和方法,60例患者术前有癫痫史,北京医学2004年第26卷第5期,对象和方法,60例患者均为幕上手术,北京医学2004年第26卷第5期,研究结果,丙戊酸钠针（德巴金）预防后的术后癫痫发病率3% (2例),北京医学2004年第26卷第5期,小结,1、主张从术前1周开始应用，若服用其他抗癫痫药物，应在术前将其改成丙戊酸钠 2、保持术前、术中、术后用药的一致性,北京医学2004年第26卷第5期,丙戊酸钠针(德巴金)在围手术期预防术后癫痫的前瞻性、开放性、多种心临床研究 （DISCO研究）,主要负责单位：华山医院 参加单位：长征医院、仁济医院、南京军区总院、浙二医院、杭州市一、西京医院、福建协和医院、哈医大一附院、广东省人民医院、珠江医院、中山附一院、南方医院 开始时间：2004年11月,试验背景,80年代术后癫痫的预防与治疗以苯妥英钠为主，疗效肯定。 90年代因苯妥英钠的剂型缺失及严重的副作用，希望寻找新的抗癫痫药 丙戊酸钠针剂于90年代中期进入中国市场。,试验背景,1997年华山医院进行了第一期有关丙戊酸钠（德巴金）的临床试验。 200例术后癫痫的预防随机临床试验。 结论： 丙戊酸钠针（德巴金）与苯妥英钠针疗效相同 丙戊酸钠针（德巴金）副作用如过敏反应、血象抑制等明显少于苯妥英钠,试验背景,存在问题： 用药剂量及方法不规范 预防后仍出现的癫痫及癫痫持续状态缺少规范的治疗方法 国内无大规模、前瞻性临床试验,理论依据,用药方法及剂量： 首剂应为负荷剂量：15mg/kg 静脉24小时维持滴注：1mg/kg/h,理论依据,不正规的给药方法,理论依据,合理的给药方法,Disco试验研究结果,丙戊酸钠针（德巴金）预防后的术后早期癫痫发病率 8.7% (23例),Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,术后发生癫痫的时间（小时）,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,术后早期癫痫发作类型,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素 与术前血药浓度有关,t-检验，P=0.0189,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素 与术后第一天丙戊酸钠针（德巴金）血药浓度相关(g/ml),t- 检验 p=0.0362,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素 CT证实与术后脑水肿相关 有78.3%的术后癫痫患者存在脑水肿，主要为手术部位水肿 术后CT证实有脑水肿的患者15%出现早期癫痫,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素 与术中静脉损伤的位置有关：与侧裂静脉的损伤密切相关,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素 与手术持续时间(小时)明显相关：P=0.0004 手术时间长者更易发生术后癫痫,Ref:data on file in Huashan hospital,Disco试验研究结果,预防后仍出现癫痫的因素： 术后复查CT，出血者明显易发生癫痫 术后CT检查有出血的患者中24.2%出现术后早期癫痫( p=0.037) 与出血部位有关(p=0.024) 67%硬膜下出血的有术后早期癫痫 33.3%硬膜外出血的有术后早期癫痫 14%脑内出血的有术后早期癫痫,Ref:data on file in Huashan hospital,小结,预防后发生术后癫痫的相关因素： 术前有癫痫病史 术中静脉损伤数 侧裂静脉 手术持续时间 丙戊酸钠的血药浓度 术后颅内压增高 术后脑水肿 术后颅内有无出血及出血部位,Ref:data on file in Huashan hospital,小结,本次临床试验预防后癫痫的发生率为8.7%，这可能与下列因素有关： 术前用药不正规 术前丙戊酸钠血浓度检测缺失较多 与术前及术后第一天血浓度偏低有关,Ref:data on file in Huashan hospital,小结,试验结果证明术后早期癫痫与疾病本身及手术操作有关 试验结果证明丙戊酸钠针（德巴金）在治疗及预防术后早期癫痫是有效的, 且副作用小 丙戊酸钠针（德巴金）对于术后癫痫的治疗有效果81.8% 无明显的不良副作用,Ref:data on file in Huashan hospital,颅脑外伤和开颅术后早期癫痫防治指南,神经外科专家共识,2005年7月22日于威海,作者及单位,上海华山医院神经外科 周良辅 郑康 第二军医大学附属长征医院 卢亦成 首都医科大学附属天坛医院 王硕 浙江大学第二附属医院神经外科 刘伟国 杭州市第一人民医院神经外科 张祖勇 南京军区南京总医院神经外科 史继新 广东省人民医院神经外科 李绍杰 南方医科大学珠江医院神经外科 漆松涛 第四军医大学西京医院神经外科 章翔 福建医科大学协和医院神经外科 杨卫忠,神经外科的专家共识,幕上病变者无论有无癫痫病史均应预防性应用AED1 围手术期短时间使用AED是必须的，在此期间的癫痫发作极具破坏性，尤其是癫痫持续状态2,术后早期癫痫的防治,一、防治目标 术后早期预防性应用抗癫痫药物，主要目的是最大限度地避免早期癫痫的发生，减少出现癫痫持续状态的危险，降低术后风险，使病人早日康复,术后早期癫痫的防治,二、防治策略 高危患者：幕上病变者无论有无癫痫病史均应预防性应用AED1 围手术期短时间使用AED是必须的，在此期间的癫痫发作极具破坏性，尤其是癫痫持续状态2,Ref: Brain Trauma Foundation ,高危人群,脑外伤患者 伤后记忆缺失超过12小时 颅内血肿 颅骨凹陷骨折 CT扫描发现脑挫裂伤 GCS12, 伤后昏迷超过30分钟以上 开放性颅脑外伤、火器伤 外伤蛛网膜下腔出血(SAH) 广泛轴突伤(DEI) 脑干伤 颅内出血者 脑叶、脑干、脑室等出血 自发性蛛网膜下腔出血,高危人群,脑脓肿、血管畸形、脑膜瘤、胶质瘤、恶性肉芽肿、脑转移瘤等颅内占位性病变 好发癫痫的部位 额叶、颞叶、顶叶病变，月并月氐体等部位,术后早期癫痫的防治,三、一般原则 手术入路和切口的选择 减少及避免脑皮层暴露和损伤 彻底清创 进行凹陷骨片复位，解除脑受压 及时清除血肿 积极控制脑水肿 提倡微创及防止创口感染 积极维持水电解质和酸碱平衡,Ref: 颅脑损伤后癫痫，颅脑伤病的诊断与外科治疗,术后早期癫痫的防治,四、药物治疗： 颅脑外伤 颅脑外伤高危人群伤后立即给予AED(如苯妥英或丙戊酸钠),以负荷剂量起始,血药浓度维持在治疗水平，以减少术后早期癫痫 颅内病变 高危人群术前口服AED (如苯妥英或丙戊酸钠)或手术当日开颅前予静脉推注AED 手术结束前30分钟静脉推注AED (如苯妥英或丙戊酸钠)