药品稳定性和有效期研究.ppt

药品监督与检定中的统计学应用 第二十三章 药品稳定性和有效期研究,目 录,第一节 药品稳定性试验的目的和意义 第二节 药品稳定性研究的主要内容 第三节 药品稳定性试验与药品的有效期 第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断 第五节 应用实例,第一节 药品稳定性试验的目的和意义,定义：药品的稳定性是指原料药及制剂在一定环境下保存时维持其物理、化学和生物学性质稳定的能力。 稳定性是药物的基本属性。,目的和意义： 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。,第一节 药品稳定性试验的目的和意义,稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。 一、影响因素试验 二、加速试验 三、长期留样试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,第二节 药品稳定性研究的主要内容,三种试验的比较,第二节 药品稳定性研究的主要内容,影响因素试验,一、影响因素试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,高温试验 60下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。 ICH规定的试验温度为: 高于加速试验温度10，如50、60进行。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,高湿试验 在25、905RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则在25、755%以下，同法进行试验;若吸湿增重5%以下, 且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度进行。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,光照试验 供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度 4500lux500lux下放置10天，于第5天和第10 天取样。 ICH Q1B规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于200w.hr/m2。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,低温试验和冻融试验 关于低温和冻融试验： 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验； 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,二、加速试验,模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15的条件下进行。一般可选择402、755RH条件下，进行6个月试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)-可不要求相对湿度; 对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-应在402、25 5RH条件下进行;,第二节 药品稳定性研究的主要内容,乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等 -直接采用: 302、655RH条件下进行; 对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱(48 )内保持所有-可在252、6010RH条件下同法进行。 试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。 40/75%RH30/65%RH,二、加速试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,模拟市售包装的三批样品在252、6010RH条件下放置12个月, 或在302、6510RH条件下放置12个月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于18个月、24个月、 36个月取样。 对热敏感的药品，长期试验可在62条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。,三、长期试验,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,一、药品稳定性研究的结果,1、储存条件的确定 2、包装材料/容器的确定 3、有效期的确定,二、稳定性试验与药品的有效期,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,三、药品性质变化对有效期的影响,1、外观性状 2、理化性质 3、化学性质 4、微生物性质,四、药品有效期应注意的问题,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,五、国外药品有效期的计算,药品有效期的确定目前主要有三种统计方法推导： 1、FDA准则推荐 在准则中，假设药品的特性曲线随时间呈直线上升，用下面的回归直线模型：,其中yj代表的是测定结果，和分别是截距和斜率，tj是稳定性研究中选择的 抽样时间点。ej是随机误差，它是独立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。,其他两种方法是直接法和反推法，由Shao和Chow提出。,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,一、稳定性试验常用方法,（一）恒温法 1、经典恒温法 本方法的理论依据是阿伦纽斯（Arrhenius）的指数定律,2、多元线性模型恒温法 乐健、刘文英、杨静化等于1996年研究了一种新的恒温法多元线性模型法。 该模型原理如下：药物降解反应恒温动力学基本公式：,（二）变温加速试验法 1、程序升温法 程序升温的原理：将Arrhenius公式代入不同级数的化学反应微分速率方程中，得：,2、自由变温加速试验 20世纪70年代所提倡的自由变温法，只需用手调变温便可进行试验，但数据分析却相当繁重。近些年来，詹先成等提出了一种以袖珍电子计算机为核心，实现自由变温法的测温记录装置。,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,3、台阶型变温加速试验 庞贻慧等于20世纪80年代初提出了台阶型变温加速试验。该法能以较少的时间与工作量完成预测，既不需要程序升温装置，又不必借助电子计算机作数据处理。,4、其他方法 反应恒温动力学的单侧点法等等,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,二、稳定性试验中的统计分析 （一）稳定性试验中的统计设计,（二）稳定性数据的统计分析,稳定性检验的统计方法有t检验法、均一度检验法、方法精密度和标准不确定度比较法、重复性和再现性法等。这里我们主要介绍一下常用的t检验法：,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,三、国外药品稳定性研究的统计设计,（一）2/3基本统计时间设计 （二）多批次2/3统计时间设计 （三）多批次和多浓度2/3统计时间设计 （四）1/3统计时间设计 （五）均匀统计设计 （六）统计推断的一般原则,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,第五节 应用实例,一、原料药吲达帕胺的稳定性试验,表23-1 吲达帕胺影响因素试验（批号080415）,（一）影响因素试验,程序23.1,第五节 应用实例,表23-2 吲达帕胺加速试验,（二）加速试验,第五节 应用实例,程序23.2,（二）加速试验,表23-2 吲达帕胺加速试验（续）,第五节 应用实例,（三）长期留样试验,表23-3 吲达帕胺长期留样试验,第五节 应用实例,程序23.3,（三）长期留样试验,表23-3 吲达帕胺长期留样试验（续）,第五节 应用实例,二、盐酸特拉唑嗪胶囊稳定性试验,（一）影响因素试验,表23-4 盐酸特拉唑嗪影响因素试验（批号080320）,程序23.4,第五节 应用实例,（二）加速试验,表23-5 盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）,程序23.5,第五节 应用实例,表23-5 盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）续,第五节 应用实例,（三）长期留样试验,表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%),第五节 应用实例,（三）长期留样试验,程序23.6,表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%)续,第五节 应用实例,三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期,表23-7 不含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数,根据回归方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，计算出lgK。 根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加稳定剂的室温(25)的分解速度常数 K及有效期为：K25=8.738210-6h-1, t0.925 =1.37年。 （式中：K速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度273.15）,程序23.7,第五节 应用实例,三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期,表23-8 含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数,根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算加入稳定剂室温(25)的分解速度常数K及有效期为：K25=1.0368810-6 h-1，t0.925=11.6年。 （式中：k速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度；1cal=4.187J；A为频率因子）,程序23.8,第五节 应用实例,四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期,表23-9 有效期预测试验数据处理结果,第五节 应用实例,四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期,根据 阿仑尼乌斯（Arrhenius）指数定律：lgVi=-Ea/2.303RT+lgA，以lgVi对1/T作线性回归，即以 1/T为横坐标，lgVi为纵坐标，得回归方程为 lgVi=(-5904.69)/T+14.2167，r=0.9979。由上述计算活化能：Ea=-2.3031.987(-5549.4)26.98Kcal/mol，推算室温（25）贮存有效期为 t0.94.5年。 （式中：Vi速率常数；Ea活化能；R气体常数1.987 Kcal.mol；T绝