21.离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt

1,Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药,Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers,2,第一节 离子通道概论,位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活,3,一、离子通道研究简史,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,4,5,Patch-clamp(膜片钳)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,6,Patch-clamp(膜片钳)技术,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,7,二、离子通道的特性,(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,离子通道的门控特征,除极化,复极化,9,三、离子通道分类,（一）根据激活的方式分类： 1、电压门控离子通道(voltage gated channels) Voltage-dependent；Time-dependent 2、化学门控离子通道(ligand gated channels) 递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启,（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道,10,1、钠通道(sodium channels),均为电压门控离子通道。已克隆9种基因 功能：维持细胞膜兴奋性及传导性 位置：心脏、神经、肌肉细胞 特征：电压依赖性 激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂,11,2、钙通道(calcium channels),1、电压门控性：L T N P Q R亚型 已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种 是外钙内流的主要途径 2、受体调控性：IP3Rs，RyRs 存在细胞器上，是储钙释放的主要途径,第二信使(IP3、Ca2+)激活受体通道开放内钙释放,故称为细胞内受体门控离子通道,12,3、钾通道(potassium channels),分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。 1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。 类型： 1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito，If 等 2、钙依赖性钾通道： BKCa，IKCa，SKCa 等 3、内向整流钾通道：IK1 等 4、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等,功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性,13,分布：兴奋性细胞膜 非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器质膜：溶酶体、线粒体 9种亚型之一：-氨基丁酸受体(GABA-R) 属配体门控Cl-通道，分布在CNS,4、氯通道(chloride channels),GABA与GABAA受体结合氯通道开放 Cl-内流细胞膜超极化突触后抑制,Science Vol 280, April 1998,C,15,四、离子通道的生理功能,1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性,16,第二节 作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁,17,二、作用于钾通道的药物,（一）钾通道阻滞药 (potassium channels blockers, PCBs) 1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非选择性：四乙基胺（TEA） 4-氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中枢抑制 3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲 4、类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔,（二）钾通道开放药 (potassium channels openers, PCOs) 根据化学结构分7组 用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等,19,第三节 钙通道阻滞药,(calcium channel blockers ，CCB),20,概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药(calcium antagonists),概 述,钙离子的生理意义,参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等,21,一、钙拮抗药的分类,（一）选择性钙拮抗药 1.二氢吡啶类（DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等 2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）： 地尔硫卓（diltiazem）等 3.苯烷胺类（PAAs）： 维拉帕米（verapamil）等 （二）非选择性钙拮抗药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等,22,二、钙拮抗药的作用机制,亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 -与钙拮抗药结合通道蛋白质构象变化阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。,1. 通道的机能状态与药物的理化性质： 静止态：通道关闭，但可被激活； 激活态：通道开放，Ca2+转运; 维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子 降低开放速率 失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间,24,电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统,2. 频率依赖性: 通道开放越频繁，阻滞作用越强 对房室结作用占优势 对心脏选择性高； 维拉帕米，地尔硫卓 3. 电压依赖性: 除极水平越高，阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高 硝苯地平,26,三、钙拮抗药的药理作用,1.对心肌的作用 （1）负性肌力作用(直接作用) 间接作用：扩血管、降血压反射性交感神经兴奋正性肌力（硝苯地平作用强）,（2）负性频率和负性传导作用,抑制窦房结4相 Ca2+内流4相除极速度 自律性心率 抑制房室结0相Ca2+内流0相除极速度房室传导,整体-反射性交感神经兴奋-部分抵消,维拉帕米、地尔硫卓：作用强 硝苯地平：作用弱,2.对平滑肌的作用,（1）血管平滑肌 全身小A舒张外周阻力BP 冠A舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管 舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强 舒张肾脏小动脉利尿,（2）其他平滑肌 松弛支气管平滑肌：防治哮喘 较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌： 解痉作用，以苯烷胺类的作用最强,3. 抗动脉粥样硬化作用 阻止钙超负荷造成的动脉壁损害 抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁的顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 降低细胞内胆固醇的水平,4.对红细胞和血小板结构和功能的影响,（1）对红细胞的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性 （2）对血小板活化的抑制作用,5.对肾脏功能的影响 增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影响小；有排钠利尿作用。,31,四、钙拮抗药的临床应用,1、高血压：理想的抗高血压作用 2、心绞痛(angina pectoris)： 变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。 Ca2+拮抗药是首选药(硝苯地平） 稳定型：劳累、激动时发作。 三类药物均可使用 不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好,3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病： 尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛 5、其他： 雷诺病尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药