胡欣--药物基因组学与个体化用药(北京).ppt

基础研究,临床 体化 用药,3,胡欣：主任药师，教授，博士生导师,现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员；北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。 任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学杂志、中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。,北京医院药学部主任 北京医院呼吸病研究中心副主任 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任,药物基因组学与个体化用药,胡欣 卫生部北京医院药学部 2013-9-14 北京,2,引言 进展 应用 案例 实践 结语,今日主题,处方瀑布,肾功能不全: 左卡尼汀癫痫卡马西平、安定剥脱性皮炎抗生素二重感染抗真菌药死亡,希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”,引 言,乙醛脱氢酶基因突变,体（血）内 酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体（血）内 酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精（乙醇） 乙醛 水,朋友：酒量有大小你醉我也醉！,药物的真实世界,药物有效率？ ADR发生率？ 基因与药物？ ,正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异,决策,问题,没有强烈、革命的乐观主义， 就无法在中国医疗行业工作！,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,无效 安全有效 毒性,药物ADR严重 全球死亡主要原因第 46 位 我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年,药物 治疗无效率,引 言,个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。 体现：药师服务的临床价值！,大趋势!,基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域,2003年人类基因组序列完整版绘制完成 人类基因组计划 (HGP) 启动了个体化医学/基因组医学,人类基因组计划与药物基因组学,药物基因组学的概念,药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应 = 药理学 + 基因组学, 目标: 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量 传统用药的新变革,个体化治疗,新的医学模式: 个体化治疗 （Personalized Therapy）,诊断,分子诊断-预测反应,治疗,理想反应,打破试误医学的循环,旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine）,治疗模式的转变,观察,诊断,治疗,监控反应,调整方案,观察,诊断,治疗,遗传分析,安全有效,当今疾病治疗：“反复探索”医学,未来疾病治疗：“量体裁衣”医学,因基因多态性致严重毒性而撤市的药物,由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元！,预测药物的疗效 预测药物的剂量 规避药物的ADR 寻找药物的新靶点 促使“成药性差”的新药及时终止研发,目的与意义,药物基因组学在个体化医学中的作用,19-21外显子突变纯合子,19-21外显子突变杂合子,19-21外显子野生纯合子,用吉非替尼治疗,用吉非替尼治疗,不用吉非替尼治疗,EGFR 检测,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼,售价：550元/片。每天口服药物费用550元，每月费用16,500元。 基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16,500元至99,000元。,基于药物基因组学的个体化用药降低非小细胞肺癌患者治疗费用！,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼,药物基因多态性检测的临床应用,神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科 呼吸科 基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针对长期用药的患者科室作用尤为显著,针对患病人群,1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者 2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者 4、经常接触有毒物质的患者 5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者 抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急救用药、麻醉用药等,FDA批准药品说明书中的遗传变异,要求检测 推荐检测 有报告,FDA批准药品说明书中的遗传变异,2*. 在危险人群中检测,FDA批准药品说明书中的遗传变异,药品说明书FDA确认的与基因多态性,与药物疗效相关 与风险评估相关 指导给药剂量 与药物的敏感性和耐受性相关 与药物靶点的多态性相关,_ _ _,在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类,中国卡马西平片（得理多）说明书,【警示语】 严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）。在主要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大于风险 修改日期：2011年9月30日,【注意事项】 严重皮肤反应 ：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦)人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%-4%，日本和韩国小于1。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。 在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因素之一。,中国卡马西平片（得理多）说明书,氯吡格雷与PPIs合用的问题,一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应用氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高于单独应用氯吡格雷者。 研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。 PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，可避免与CYP2C19的不良相互作用。,警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件,发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁！ 对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。 均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。,举例: CYP2C19基因检测临床意义,2010年3月FDA在波利维说明书中增加了一级黑框警告,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,药物基因组学检测：已纳入医保,北京市医保备案 医保序号: W0301010011 收费标准：PCR基因病理诊断500元/基因位点 北京市发展和改革委员会订立 北京市医疗服务价格查询 临床病理学及临床细胞学检验收费说明,全国医疗服务价格项目规范,国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局 2012年联合下发 全国医疗服务价格项目规范 三、实验室诊断 （六） 临床分子生物学及细胞遗传学检验 3. 用药指导的分子生物学检验：,卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务,2012年7月卫生部北京医院药学部临床药学正式开展药物基因检测服务； 2013年，卫生部北京医院成立“药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室”,药物安全,药品质量评价 药品质量控制关键技术研究 药品安全性检验关键技术研究,临床个体化用药 开展基因与药物临床疗效的关联性研究 建立互认的“基因护照”数据库,研究前沿的药物风险评价方法和技术 研究临床个体化给药关键技术 交叉、融合、转化 服务临床、服务企业、服务北京、辐射全国,北京医院药学部研究方向,临床药物风险管理 识别高风险药物，判断风险来源 判断或干预风险，目标性研究 形成药物风险管理规范及标准 开发与整合相关关键技术,质谱室面积50m2 HPLC-MS/MS 3台 三重四级杆/线性离子阱质谱,科研条件,先进的生物样本前处理系统 规范的生物样本保存库 规范的试剂存放间 设备支持系统 氮气发生器、UPS,基因测序仪,ICP-MS GC-MS/MS 8台HPLC,国家药品不良反应检测系统 北京医院药品安全性监测管理系统 深入实践数据预警反馈、安全应急处置及电子化平台建设。 药物警戒功能：频数预警+药品安全性监测数据分析,科研条件-临床个体化用药,MCDEX软件：查阅药品使用信息， 评价是否存在相互作用 合理用药临床药学工作站：实时对单 病人医嘱进行审阅。 PASS临床药学管理系统：对单病人医嘱或批量医嘱进行审核、评价，促进合理化用药,保证实验室数据的安全管理 基于流程设计 样品管理准确、有效、高效 符合GLP和FDA 21CFR PART11规范 与专业PK软件WinNonLin实现对接,增加剂量 减少剂量 换药,临床诊断,临床药学室,基因检测,方案建议,基因检测 报告单,临床医生优化治疗方案,卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务,目前我院开展的药物基因检测项目 I,华法林： VKORC1； CYP2C9*3 他克莫司、环孢素： CYP3A5*3； CYP3A4*1B 糖皮质激素类： PAI-1； ABCB1 卡马西平、苯妥英钠： HLA-B*1502 别嘌醇： HLA-B *5801 伊立替康： UGT1A1*28 硝酸甘油： ALDH2 硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、铂类： TPMT*3C 卡培他滨、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶： DYPD*2A,目前我院开展的药物基因检测项目 II,氯吡格雷 伏立康唑 奈非那韦 CYP2C19*2 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 CYP2C19*3 西酞普兰 依地普伦 舍 曲 林 CYP2C19*17,目前我院开展的药物基因检测项目 III,卡维地洛 普罗帕酮 美托洛尔 普奈洛尔 阿米替林 去甲替林 氯米帕明 氟卡尼 CYP2D6