局部晚期nsclc治疗策略课件

局部晚期NSCLC治疗策略,新医大一附院肿瘤中心 张华,Updated from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.,晚期NSCLC治疗模式现状,*With docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine.,PS差,一线,维持,二线,晚期NSCLC (病理类型、基因改变、PS),EGFR敏感突变,PS 好,吉非替尼 厄罗替尼 埃克替尼,非鳞癌,鳞癌,无贝伐株单抗禁忌,有贝伐株单抗禁忌,铂/培美曲塞 (或其他三代*) 贝伐株单抗,铂/培美曲塞 (或其他三代*),厄罗替尼培美曲塞 或观察,基于前期治疗,Doc/Pem(一线非Pem)/厄罗替尼 贝伐株单抗,Doc/Pem(一线非Pem)/厄罗替尼,CR/PR/SD,单药或双药化疗,培美曲塞 贝伐株单抗或观察,多西他赛厄罗替尼,含铂双药*,Gem?/Doc?厄罗替尼 或观察,基于前期治疗,临床 (PS),分子,ALK 阳性,克唑替尼,化疗,PD,晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者耐药后的处理 ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理 化疗进展 鳞癌进展 免疫治疗进展,EGFR突变患者耐药后的治疗策略,IMPRESS,ASPIRATION,AZD9291CO1686,JMIT,ASPIRATION,年龄18 NSCLC IV期 EGFR Mu+ N=207 ( ITT),RECIST PD,临床PD,厄罗替尼,PFS 1,PFS 2,厄罗替尼,Park 2014 ESMO Ab12230O,N=93,EGFR突变患者耐药后的治疗策略,IMPRESS,ASPIRATION,AZD9291CO1686,JMIT,IMPRESS：研究设计,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS: PFS & OS,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,PFS,0S,(主要终点，ITT),（次要终点，不成熟，33%事件）,吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的东亚晚期NSCLC患者的开放性、期研究(JMIT),计划入组118例患者中的145例PFS时间，70%检验效能检测HR=0. 79，单侧值设为0.2 肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析 研究中止后患者没90天（+-14天）随访,Ying Cheng，et al.2015 WCLC ORAL 17.02,两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止,ClinicalT ID: NCT01469000,Ying Cheng，et al.2015 WCLC ORAL 17.02,哪种模式延长OS？,EGFR-TKI,A,B,EGFR-TKI,化疗,化疗,1st line,2st line,EGFR突变患者耐药后的治疗策略,IMPRESS,ASPIRATION,AZD9291CO1686,JMIT,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗 EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性,研究设计 AZD9291是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂 在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,AZD9291：全组缓解率,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,AZD9291: T790M+ I期 缓解率 （数据更新）,Yang, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD.,AZD9291: T790M状态与PFS,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,AZD9291: T790M+ I期 PFS （数据更新）,Yang, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD.,PFS 9.6月,AURA扩大研究,主要研究终点： AZD9291（80/160mg口服）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性,关键入组标准： 局部进展或转移的NSCLC 未治疗 病情可评估 EGFRm+,Suresh S.，et al.2015 WCLC MINI 16.07,第三代EGFR-TKIs,对EGFR-TKI耐药的EGFR+ 患者有效 T790M+患者缓解率高 耐受性好,EGFR突变患者耐药后的治疗策略,IMPRESS,T790M+ AZD9291 CO1686,晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理 ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理 化疗进展 免疫治疗,PROFILE 1014：研究设计,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,a 采用标准ALK break-apart FISH分析法确定ALK状态 b 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚裔 vs. 非亚裔，和脑转移 (存在 vs. 不存在) c 通过IRR进行评估,主要终点 PFS (RECIST 1.1独立影像学审查b) 次要终点 ORR OS 安全性 患者自述结果 (EORTC QLQ-C30, LC13),PROFILE 1014主要终点：PFSa,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日 a 通过IRR进行评估 b 单侧分层log-rank检测,PROFILE 1014： 有神经系统转移患者发生颅内进展的时间,Mok T, et al. 2014 ESMO Abstract 1225O.,PROFILE 1014: 基线CNS转移病灶稳定患者的颅内控制率,Mok T, et al. 2014 ESMO Abstract 1225O.,Ceritinib和Alectinib对耐药基因突变的抑制,*常见耐药突变 NA: 暂无文献报导,ASCEND-1 Ceritinib(LDK378) 治疗晚期ALK+ NSCLC,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤 * 均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinib ALKi:ALK抑制剂；MTD：最大耐受剂量; RD:推荐剂量,ASCEND-1 较之基线的最佳百分比变化 (NSCLC),* 基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者 (目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,N=246，228例可评估疗效，128例仍在接受治疗 患者中位年龄53岁，62.2%患者不吸烟，66.2%接受过ALK抑制剂治疗,ASCEND-1 ALK+ NSCLC患者的12个月PFS率,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,经治：28.4%,未接受：61.3,总体：39.1%,ASCEND-1 基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,存在驱动基因改变的晚期NSCLC,过去,现在,未来,晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理 ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理 化疗进展 免疫治疗,根据不同胸苷酸合成酶(TS) 表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC：以生物标志物分层的随机II期研究设计,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,TS IHC(4H4B1 Ab) +/-界值：H score=15 TS(+)：10%肿瘤细胞 TS(-)：10%肿瘤细胞,A: 分析了共315例患者至少接受1次研究药物治疗(调整ITT),ORR,P=0.0008,P=1.0,P=0.02,P=0.34,研究者评估 交互检验 P=0.0084,独立评估 交互检验 P=0.0077,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,PFS,交互检验 P=0.07,数据界值日期为2014年6月28日,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,OS,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,TS分组与OS,多变量分析显示，TS阴性表达(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年轻(HR=0.62; 95%CI:0.44-0.88)和EGFR突变(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)与更长的OS显著相关,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,Pem 与 TS,TS到底是预后因素？还是预测因素？ TS表达的检测：免疫组化(?)还是RT-PCR(?)；标准化仍是问题！ 药物基因组学标志物仍仅限于临床研究阶段，目前无数据支持可用于临床实践进行患者的筛选,Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42,2014年晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理 ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理 化疗进展 鳞癌进展 免疫治疗,肺鳞癌： 吸烟 男女 中央型，空洞，咯血 角化珠，细胞间桥 p63/CK5/6/34bE-12 () TTF-1 (-) DNp63 100%（） EGFR: 突变非常少见; 扩增 30%; IHC+ 很常见 多基因突变、扩增 黑色素瘤相关抗原A3和A4和NY-ESO-1，过表达 CD8效应细胞广泛浸润 HLA I类基因失活突变，肿瘤相关抗原功能失调或表达下调，免疫逃避,J Clin Oncol. 2010;28:5311-20 Med Oncol (2014) 31:960,肺鳞癌的组织和分子病理学特点,SQUIRE：GC联合Necitumumab一线治疗IV期鳞状非小细胞肺癌研究设计,*AJCC 第7版, UICC 第7版,CR RP SD,1,1,PD,Neci q3w 800mg D1,8,PD,PD,最大6周期,随机化分层：ECOG PS （0-1 vs 2 ）； 地理区域：（北美，欧洲，澳大利亚 vs 南美，南非，印第安 vs 东亚）,病人选择不基于EGFR蛋白表达 肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每周强制检测,N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,R,随机、多中心、开放III期研究 Necitumumab（Neci：IMC-11F8）：人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体,主要终点：OS 次要终点：PFS ，ORR，安全性,SQUIRE：OS (ITT),病人事件 吉西他滨顺铂Neci：545/418 吉西他滨/顺铂： 548/442,总生存（%）,中位生存（95%CI），月： 吉西他滨/顺铂+Neci：11.5 (10.4，12.6) 吉西他滨/顺铂： 9.9 (8.9，11.1),从随机开始的时间（月）,N随访时间（中位）“吉西他滨/顺铂+Neci：25.2个月；吉西他滨/顺铂：24.8个月.,N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,HR(95%CI): 0.84(0.74, 0.96) P=0.012* *分层Log rank检验,SQUIRE是一线治疗晚期鳞癌最大的随机3期临床研究 达到了研究的主要终点，显著提高OS Necitumumab联合GP，对于过去20年治疗进展有限的转移性鳞癌的治疗是一个新的有发展前景的治疗模式。,REVEL Ramucirumab+多西他赛二线治疗NSCLC,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局 分层因素： EGFR PS 0 vs. 1 性别 既往维持治疗 东亚 vs. ROW,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,随机、双盲、III期研究,REVEL：按RECIST v1.1的肿瘤缓解 (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,REVEL：生存结果 (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS,OS（主要终点）,REVEL：不同组织学类型与PFS,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,REVEL：不同组织学类型与OS,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,肺鳞癌潜在治疗靶点,晚期NSCLC治疗主要进展,鳞癌进展,目前化疗仍然是晚期肺鳞癌治疗的基石 化疗联合血管生成抑制剂的治疗可能为经选择的晚期肺鳞癌患者带来生存获益 靶向驱动基因治疗晚期肺鳞癌仍处在探索研究阶段,晚期NSCLC治疗主要进展,EGFR突变患者的治疗及耐药后的处理 ALK阳性患者的治疗及耐药后的处理 化疗进展 鳞癌进展 免疫治疗,Kyi C, et al. FEBS Lett. 2014;588:368-376,早期免疫反应： T细胞激活,效应期,肿瘤细胞,淋巴结,外周组织,免疫检测抑制剂,Pembrolizumab KEYNOTE-001,人源化的IgG4 蛋白，是PD-1的高亲和力抗体 无ADCC 获批黑色素瘤适应症,*前11例患者随机分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组，剩余34例患者随机接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w组 *非随机队列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期为2014年9月11日 数据截止日期：2014年3月3日,主要终点：ORR (RECIST v1.1独立中心评估) 次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)研究者评估 Pembrolizumab治疗持续直至PD，不可接受的毒性或死亡,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,NSCLC扩大队列研究设计(N=307),KEYNOTE-001：抗肿瘤活性 (RECIST v1.1，中心评估),a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,KEYNOTE-001： PD-L1表达水平与缓解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞 PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞 染色阴性为PD-L1无表达,生存期评估：PD-L1表达,PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞 PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞 染色阴性为PD-L1无表达,PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80) PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,晚期NSCLC治疗主要进展,免疫治疗-免疫检测抗体 在初治和复治晚期NSCLC患者中有效 持久性（记忆性）、特异性、适应性 靶点结合力抗体亚型ADCC不同 疗效评估标准？ PD-L1是有效的标志物？ 检测方法动态演变 联合治疗,Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336-341.,年,免疫治疗,传统治疗,生存百分比,生存百分比,1,2,3,0,1,2,3,0,年,Up