充血性心力衰竭药物治疗.课件

充血性心力衰竭的药物治疗,中医一附院内一科 李忠业,心衰治疗发展史,表3. 1980、1990、2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布 - 不同病因在3个年度住院患者中的构成比(%) - 1980年 1990年 2000年 - 风湿性瓣膜病 46.8 24.2* 8.9* 冠心病 31.1 40.6 55.7 高血压 8.5 10.3 13.9# 扩张型心肌病 6.0 6.9 7.5 其他 7.6 18.0 14.0 - *注：与1980年比较，*P0.0001；与1990年比较，*P0.0001,#P=0.04,危险因素,冠心病,心梗,左室功能不全,心力衰竭,缺血,高血压,(无症状),(有症状),表6 Framingham 研究中心力衰竭 病人的死亡率 - 诊断后 男性 女性 - 2年 37 33 6年 82 67 -,LVEF 40%,LVEF 40%,LVEF 35%,LVEF 30%,累计存活率,时间 (天),Log rank=50; p0.0001,1.0,0.9,0.8,0.7,0,365,730,1095,1460,生存率和 LVEF,1.0,0.9,0.8,0,365,730,1095,1460,Log rank = 6.2 p=0.012,BNP 17.9 pg/ml,BNP 17.9 pg/ml,Time (days),累积存活率,BNP和存活率,V-HeFT II 研究 血浆去甲肾上腺素与病死率的相关性,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),阶段A：有心力衰竭危险，但没有心脏结构性病变 阶段B：有心脏结构性病变，但没有心力衰竭症状 阶段C：有心力衰竭症状并有心脏结构病变 阶段D：终末期病人需要特殊治疗。,慢性心力衰竭最新分级方法（美国指南）,心力衰竭治疗目的,提高生存率 降低病残率 提高运动能力 提高生活质量 减少神经激变化 延缓或阻断充血性心力衰竭的发展 改善症状,改变病情的治疗,肾素-血管紧张素-醛固酮系统, 肾素, AT I,AT II,血管收缩, 醛固酮,ACE,ATII 一类受体,保钠 排钾 纤维化,交感神经系统, 去甲肾上腺素 肾上腺素,-1-肾上腺素能受体, HR; -受体下调 ; 心脏毒性,慢性心力衰竭治疗策略的转变,慢性心衰的治疗在过去十年中已有了非常值得注意的转变： 从短期血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。 心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。 摘自：中华医学会心血管病学分会/中华心血管病杂志编辑委员会慢性收缩性心力衰竭的治疗建议（2002年1月“中华心血管病杂志”）,避免使用的药物：钙拮抗剂、类抗心律失常药、非甾体类抗炎药,治疗慢性心力衰竭的方法,非药物治疗 一般忠告和措施 运动和运动训练 药物治疗 血管紧张素转换酶抑制剂 利尿剂 受体阻滞剂 醛固酮拮抗剂 血管紧张素受体拮抗剂 强心甙 血管扩张剂（硝酸盐/肼苯哒嗪） 正性肌力药物,正性肌力药物 抗凝剂 抗心律失常药物 氧气 医疗器械和外科手术 血管重建（介入治疗和外科手术）、其它外科治疗 起搏器 埋藏式心脏除颤器 心脏移植、心室辅助设备、人工心脏 超滤、血液透析,心衰治疗评估,临床状况的评估：NYHA心功能分级、6分钟步行试验 疾病进展的评估： 1.死亡率：死亡率是临床预后的主要指标，但并不能完全评价疾病的进展，不少心衰患者虽然存活但症状恶化。 2. 综合评价疾病进展包括以下方面： （1）死亡； （2）猝死； （3）症状恶化（NYHA心功能分级加重）； （4）因心衰加重需要增加药物剂量或增加新药治疗； （5）因心衰或其他原因需住院治疗。其中，住院事件在临床和经济效益方面最有意义。,利尿剂: 心力衰竭的基本治疗,利尿剂在心衰治疗中的地位,迅速缓解心衰症状（数小时或数天） 充分控制心衰液体潴留 其它药物治疗心力衰竭的基础 但是，利尿剂不能单独用于心力衰竭的治疗。 无降低死亡率的临床证据,利尿剂治疗的适应证,所有心衰患者，只要有液体渚留的证据或原先有过液体渚留者，均应给予利尿剂 NYHA级患者一般不需应用利尿剂 利尿剂一般应和ACE抑制剂和阻滞剂（常常加上地高辛）联合应用 心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重的,利尿剂的选择,噻嗪类：仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心衰患者 呋噻米：明显液体潴留，特别当伴有肾功能受损 保钾利尿剂：仅限用于低钾血症的病人 增加剂量：严重心力衰竭病人 静脉给药：利尿剂抵抗,利尿剂抵抗,机制： 肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟； 肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害。 非类固醇抗炎药（阿司匹林）、血管扩张剂 克服方法： 静脉应用利尿剂 利尿剂联合使用 应用增加肾血流的药物（多巴胺或多巴酚丁胺（2-5g/kg.min）,利尿剂的不良反应：电解质失衡,利尿剂可引起低钾、低镁血症而诱发心律失常。 心力衰竭病人血钾最好维持在3.8-5.3 mmol/dl。 不稳定期：每隔5-7天检测血清肌酐和血钾 稳定期：每隔3-6个月检测一次 缺钠性低钠血症：尿比重高，补钠 稀释性低钠血症：尿比重低，按利尿剂抵抗处理,利尿剂的不良反应：低血压和氮质血症,没有体液潴留：容量不足-减少利尿剂 持续液体潴留：心衰恶化-维持利尿剂，短期使用多巴胺或多巴酚丁胺，改善器官的灌注 要充分使用利尿剂，不必过分担心低血压和氮质血症,利尿剂的不良反应：神经内分泌激活,特别是肾素-血管紧张素系统 短期激活会增加电解质丢失的发生率和严重程度 长期激活则会促进疾病的发展 利尿剂应和ACE抑制剂以及阻滞剂联合应用。,血管紧张素转换酶抑制剂,慢性心力衰竭治疗的基石,ACEI的研究和发展,1960-70s：神经体液因素的激活-代偿机制 1977年：推测设计出ACE的活性部位模型 1981年, 全球第一个ACEI上市并用于治疗高血压 80年代早期：ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗 80年代末与90年代初：ACEI改善左室重构，提高心衰生存率 90年代, 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归 晚近：ACEI对左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益,Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64,ACEI,心血管系统: 血管收缩 心肌肥厚 重塑 肾脏: 肾素 水钠潴留 肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺 脑: 交感兴奋 ADH,血管紧张素原,乳糜酶、 组织蛋白酶,血管紧张素,血管紧张素,AT-1 AT-2 AT-4,血管收缩 PAI-1 EDHF 内皮素 氧应切力,无活性肽,缓激肽,血管舒张 t-PA NO 前列环素 氧应切力,ACE,Tabibiazar R,2001,ACEI与ARB的作用环节区别,ARB,局部的肾素血管紧张素系统,如脑、垂体、唾液腺、心血管、肾上腺、肾脏、小肠、卵巢和子宫以及睾丸。 局部器官组织中存在这一系统的前提是存在产生和摄取肾素与血管紧张素原的细胞，后者还有转换酶和AII受体。,ACEI的分类,CO2 (-),O(-),O,CH2,CH3,CH3,(-)S - CH2 - CH - CO - N CO2(-),依那普利拉,Zn+,福辛普利拉,+,血管紧张素转换酶,卡托普利,分类 巯基 羧基 膦酸基,Ondetti, 1988.,CH2 - CH - NH - CH - CO - N CO2(-),(CH2)4 - P - CH2 - CO - N CO2(-),ACE抑制剂的禁忌证,绝对禁用：血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭，或妊娠 慎用ACE 抑制剂的情况： 双侧肾动脉狭窄； 血肌酐水平显著升高（3mg/dl）； 高血钾症（5.5mmol/dl）； 血压较低，收缩压90mmHg 心源性休克边缘的低血压病人需经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。,ACE抑制剂的不良反应,与A抑制有关的副作用，包括：低血压、肾功能恶化、钾潴留； 激肽积聚有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿。 其它副作用：皮疹和味觉障碍,ACEI的不良反应：低血压,常常出现于开始治疗的头几天或增加剂量时 往往有低血容量、新近明显或快速利尿的病人或低钠血症病人。 防止方法： 密切观察下坚持以极小剂量起始 先停用利尿剂12天 纠正低血容量,ACEI的不良反应： 肾功能恶化,服药后一周应检查肾功能，尔后继续监测 严重心力衰竭、低钠血症、肾动脉狭窄、非甾体抗炎药物，易发生肾功能恶化 减少利尿剂，可改善肾功能 体液潴留者可密切观察病情，权衡利弊以“容忍” 轻中度氮质血症，维持ACE抑制剂治疗,ACEI的不良反应： 高血钾,肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症 ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾5.5mmol/L，应停用ACE抑制剂。,ACEI的不良反应：血管性水肿,血管性水肿较为罕见（1%），但可出现声带水肿威胁生命，危险性较大，应予注意。 多见于首次用药或治疗最初24小时内。 出现该反应的病人应当终生避免使用血管紧张素转换酶抑制剂,ACE抑制剂的使用监测,肾功能：使用后肌酐水平升高30%或250mol/L应当特别小心。 监测间隔：治疗前、每一剂量治疗1-2周后、治疗3月、6月； 收缩压降低（90mmHg）应当特别小心。,受体阻滞剂,慢性心力衰竭的基本治疗,多巴酚丁胺 /扎莫特罗 磷酸二脂酶抑制剂,-阻断剂,地高辛,前列腺素,肼苯哒嗪/硝酸盐,-受体阻断剂 ？ACEI 螺内酯,生 活 质 量,寿 命,_,+,_,+,-受体阻断剂缓解症状并提高生存率,Risk factors (HT, LDL , DM, etc),Atherosclerosis LVH,CAD,Myocardial ischaemia,Coronary thrombosis,Myocardial infarction,Arrhythmia & Loss of muscle,Remodelling,Ventricular dilatation,Endstage heart disease,Heart failure,Sudden death,心血管病的发展历程,b blockade (a blockade),15.6,12.4,11.9,7.8,SOLVD (1991),CIBIS-II MERIT-HF (1999),利尿剂 地高辛,利尿剂 地高辛 ACEI,利尿剂 地高辛 ACEI,利尿剂地高辛 -受体阻滞剂 ACEI,15 10 5 0,一年死亡率（%）, -受体阻滞剂与心功能不全,阻滞剂在心衰的应用,慢性心力衰竭，LVEF35-40% NYHA、级患者，病情稳定者 NYHA 级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。 无禁忌症或不能耐受 阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用阻滞剂、地高辛亦可应用,Time course of effect of blockers,0,Clinical benefits,Clinical deterioration,12,34,56,78,910,1112,Months,阻滞剂的禁忌症,支气管痉挛性疾病 心动过缓（心率60次/分） 度及以上房室阻滞（除非已按装起搏器） 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用,受体阻滞剂的副作用,体液储留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心衰恶化。可加大利尿剂用量。 乏力 心动过缓和传导阻滞：和阻滞剂剂量大小成正比。如心率 55次/分，或出现、度房室阻滞，应将阻滞剂减量或停用。 低血压：特别是同时阻滞受体的药物，首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。,阻滞剂的起始和维持治疗, 起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量 阻滞剂必须从极小剂量开始（美托洛尔12.5mg/日、比索洛尔1.25mg/日、 卡维地洛3.125mg一日二次）。每2-4周剂量加倍。 达最大耐用受量或目标剂量后长期维持。不按照病人的治疗反应来确定剂量。,受体阻滞剂的起始剂量、目标剂量和递增程序, 受体阻滞剂名称 起始剂量 递增剂量 目标剂量 递增间期 (mg) (mg/day) (mg/day) 比索洛尔 1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 数周-月 美托洛尔 6.25 12.5，25， 50，75，100 150 数周-月 美托洛尔琥珀 酸盐缓释剂 12.5 25， 50， 100，200 200 数周-月 卡维地洛 3.125 6.25，12.5，25，50 50 数周-月 ,Heart Failure 2001,接受b-受体阻滞剂治疗的 有b-受体阻滞剂禁忌症的 适合但没用b-受体阻滞剂治疗的,10%,15%,75%,BB应用不充分 欧洲和美国：BB使用率为9-40%。 德国：使用率仅占10%。 2000年德国CHF的BB使用情况,临床实践中的主要问题,证据表明与低危亚组相比，高危CHF患者，如高龄，严重的心衰，肾功衰竭和糖尿病同样受益。 高危患者应该接受BB。而许多普通的医生却在这类患者应用BB时犹豫不决。,Erdmann,BB应用不充分,开始用药时是否有心率的限制？ 大多数的专家一致认为，即使心率低至45-50次/分， 只要患者能耐受完全可以应用。 但要注意应从小剂量开始并缓慢地增加剂量。在心 率慢的患者可能需要停用或调整地高辛的剂量。,临床实践中的主要问题,临床实践中的主要问题,开始用药时是否有收缩期血压的限制？ 在这一问题上专家们有轻微的意见分歧； 一些专家认为只要无症状，血压80-90mmHg可应用；而另一些人则推荐100mmHg为界点。 在血压偏低的患者，可能需要调整其他降低血压的药物如：利尿剂和硝酸酯，以便使用-受体阻断剂。,首次应用时如何向患者解释？ 患者应该被告知可能出现的副作用如：体位性低血压。但还应说明大多数人均耐受良好，出现副作用时可对症处置，不需停药。 还应告知-受体阻断剂短期内不会改善症状甚至可能轻度恶化，而3-4个月后肯定会出现疗效，症状减轻、生活质量提高，有助于延长存活期。,临床实践中的主要问题,阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同： 治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加 治疗412月，能逆转心肌重塑,临床实践中的主要问题,患者因心衰入院后是否应该停止-受体阻断剂？ 这要根据具体情况： 最佳的选择是充分应用利尿剂治疗体液潴留。 遇到严重的心衰，如肺水肿或需要应用正性肌力药物时，应该停用-受体阻断剂。 不十分严重的心衰，通常无须撤药，但可能需要减量。,临床实践中的主要问题,慢阻肺（COPD）的患者能否应用-受体阻断剂？ 只要没有气管痉挛因素参与，-受体阻断剂可应用于COPD患者。因此，多数的吸烟者可获益于-受体阻断剂。 最近，一项对心梗后患者的研究发现，-受体阻断剂对有无COPD均可降低死亡率。 为减小气管痉挛的危险，选择性1-受体（bisoprolol和metoprolol）优于非选择性的制剂。 但是，哮喘是所有-受体阻断剂使用的禁忌症。,临床实践中的主要问题,应用-受体阻断剂ED怎样处理？ 当患者得知-受体阻断剂会引起ED时会十分担心，而“阻断剂”一词也常常带来误解。实际上ED在老年人很常见，其他降压药也可引起。如无禁忌，sildenafil可能有效。 有研究资料表明，比索洛尔在常规使用剂量（2.55mg/d)下,无ED副作用产生.,BB应用时的监测 低血压：特别是有阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与阻滞剂在每日的不同时间应用。一般不将利尿剂减量。 液体潴留的心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞,临床实践中的主要问题,BB治疗心衰的最大耐受剂量 Bisoprolol 1.25mg Qd 10mg/day CIBIS II Metoprolol 12.5mg Qd 200mg/day MERIT-HF Carvedilol 3.125mg Bid 25mg Bid/day US Carvedilol program 达最大耐受量或靶剂量后长期维持。 根据患者的耐受性进行剂量调整，而不是按照病人的治疗反应来确定剂量,临床实践中的主要问题,最新心衰治疗研究正在探讨的两个主要问题: (来自CIBIS III的最新研究设计) 1. 应用利尿剂后先用BB 还是先用ACEI? 2. 心衰恶化是否必须停用BB?,临床实践中的主要问题,洋地黄在心力衰竭治疗中的 再评价,地高辛,地高辛对神经激素的作用,降低血浆去甲肾上腺素 降低周围神经系统活性 降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性 提高迷走神经张力 促使动脉减压反射正常化,洋地黄治疗心衰的适应症,房颤：降低心室率 有症状的心力衰竭：改善心室功能和症状 尚不推荐用于NYHA I级 联合使用地高辛和受体阻滞剂优于两种药物的单用,洋地黄使用的绝对禁忌症,洋地黄过敏者 洋地黄中毒所致的心力衰竭 以下各种心律失常禁用： 显性预激综合征合并心房扑动、心房颤动 室性心动过速 病态窦房结综合征及度或高度房室传导阻滞 低钾血症所致的心律失常 在复律前24小时内应停用地高辛。,洋地黄使用的相对禁忌证,肥厚型心肌病 窦性心律的单纯二尖瓣狭窄的风湿性心脏病 心包缩窄 急性心肌梗死 高动力循环性心力衰竭 肺心病 左心室舒张功能障碍 重症心肌炎,洋地黄的使用剂量,维持量疗法：起始和维持剂量为每日0.125-0.25mg 70岁、肾功能受损者、瘦小：0.125mg Qd或Qod 控制房颤心室率:0.3750.50mg/d,地高辛的主要副作用,心律失常（期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞） 胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐） 神经精神症状（视觉异常、定向力障碍，昏睡及精神错乱）。,螺内酯在重度心力衰竭治疗中的作用,Cardiac and vascular damage* Hypertension, Heart Failure, Ischemia, Ventricular Dysfunction, Arrhythmia, Edema, Stroke, End-Stage Renal Disease,Myocardial Fibrosis,Central Pressor Effects,Thrombotic Phenomena,Sodium Retention,Ventricular Arrhythmias,Catecholamine Potentiation,Potassium and Magnesium Loss,Endothelial Dysfunction,Vascular Fibrosis,The Contemporary View,Delyani, Exp Opin Invest Drug 1998. Zannad, Eur Heart J 1995. Brown et al, Hypertension 1998.,* In the absence of aldosterone-receptor blockade, aldosterone may cause cardiac and vascular damage.,螺内酯的临床适应症和剂量,1.严重