药物的化学结构与生物活性的关系.ppt

药物的化学结构和生物活性的关系,第一节 定义和范围,构效关系 structure-activity relationship(SAR) 化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系,(1)反映药物作用的特异性 (2)有助于解析,认识药物的作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action),(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成,(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效 药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合 药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.,(2)有助于解析,认识药物的作用机理和作用方式 药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难,直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏,间接手段:研究构效关系,吗啡及其衍生物的结构式,例:吗啡,芳环:范德华力 N:体内形成正电,产生静电引力 哌啶:椅式构象,凸出,平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴,个别现象不能解释,促进了镇痛药的发展,阿片受体和内源性镇痛物质发现,揭示了吗啡作用机理,寻找无成瘾镇痛药,(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.,*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强 *氨基取代显著影响和效应 *酚羟基使作用增强,作用时间缩短 *R1为甲基,位阻增加,作用下降,时间延长,毒性增大 *醇羟基:左旋体活性 右旋体,(4)助于新药设计及合成 药效团(pharmacophore) 药动团(kinetophore) 毒性基团(toxicophore),第二节 药效团,Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布 如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性,然后精确地分析结构活性关系. 课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？,例: 1532年,秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛,1860年,提取出可卡因,1884年 作为局麻药用于临床,缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性),结构改造,寻找新药(结构降解),确定药效团,均无局麻作用,保留爱康宁,改变苯甲酸部分,作用消失或下降,爪哇古柯树,分离,Tropacocaine,强麻醉作用,苯甲酸酯对局麻 具有重要作用,简化, 优卡因,优卡因,具有局麻作用,四氢吡咯环开环,爱康宁非活性必需,苯甲酸酯对局麻 具有重要作用,大量合成苯甲酸酯类化合物,苯佐卡因,奥索卡因,新奥索仿,溶解度小，不能注射,引入碱性胺側链（类似爱康宁中）,Procaine,1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生,其他例子：,巴比妥类催眠药,R1,R2,R3,良好的脂溶性,分子形式,pKa,巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥 pKa 4.12 3.75 7.40 8.0 未解离百分率 0.05 0.02 50 79.92,决定进入脑内药物量,1和基团碳总数为， 具有很好脂水分配系数,苯巴比妥,上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加,以代替，脂溶性增加，起效快,1,R2不易代谢，作用时间长,1,2位并入三氮唑环，活性增加,七元亚胺内酰胺环是 活性必需的,吸电基使活性增加,吸电基使活性增加,3为长链烃基， 作用延长,地西泮,阿普唑仑,GABA受体调节素(MOD）蛋白激酶氯离子通道,氨基丁酸受体,苯二氮卓受体,课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？,GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受体的连接部位，移去调节素，GABA受体连接神经递质GABA，导致氯离子通道开放，突触后膜超极化，产生神经抑制作用当地西泮与受体节后后，产生激动作用，可移走调节素, 肾上腺能拮抗剂,普萘洛尔,以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 或双取代，活性下降,构型活性构型,被，CH2,NCH3取代，活性下降,苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代,噻吗洛尔,作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何揭示的?构效关系如何?未来展望?