胆碱受体阻断药2010zhangya.ppt

1,郑州大学基础医学院药理学教研室,第八、九章 胆碱受体阻断药 cholinoceptor blocking drugs,定义：能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用.,按对M和N-R作用的选择性及临床主要用途分为： 1、M-R阻断药：阻断M-R,发挥抗M样作用 非选择性M-R阻断药: 阿托品 M1-R阻断药：哌仑西平 M2-R阻断药：tripitramine M3-R阻断药：达非那新 2、N-R阻断药： N1-R阻断药（神经节阻断药）：选择性阻断神经节细胞上 N1-R，主要降低血压，代表药:美加明 N2-R阻断药（神经肌肉阻断药）：选择性阻断骨骼肌运动终板突触后膜上N2-R，表现为骨骼肌松弛，主要用作全麻辅助药，代表药:琥珀胆碱、筒箭毒碱,一、阿托品及阿托品类生物碱,常用药物：阿托品、 东莨菪碱 、山莨菪碱,颠茄,曼陀罗,莨菪,体内过程 叔胺类生物碱 口服吸收迅速，F为50% 分布于全身组织，可通过血脑屏障和胎盘屏障 排泄快：t1/2为24h,大部分随尿排出(其中50%60%为 原形，其余代谢物）, 少量随乳汁和粪便排出 房水中消除慢, 阿托品 atropine,可竞争性地拮抗ACh 或其他M 胆碱受体激动药 对M 受体的激动作用 2. 对M-R高特异性，但对亚型选择性低 3. 大剂量对N1也有阻断作用 4. 对外源性ACh作用强,作用机制,1. 腺体： 抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最敏感，其次为泪腺和呼吸道腺体,2. 眼： 扩瞳: 松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌占优势而扩瞳 升高眼压：瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，使眼压升高 调节麻痹：睫状肌松弛退向边缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，折光度降低，易于看远物，视近物模糊,3. 平滑肌：解痉 松弛胃肠道、膀胱迫尿肌作用较强，胆管、 输尿管、支气管平滑肌较弱，子宫平滑肌影响小,药理作用,4.心血管系统 心率：小剂量，较大剂量 房室传导：拮抗传导阻滞、心律失常 血管与血压：小剂量：无显著影响 大剂量：皮肤血管扩张,5. 中枢神经系统： 较大剂量（1-2mg）：轻度兴奋延脑和大脑 5mg，兴奋作用 中毒剂量（10mg以上）：中枢中毒症状,临床应用 1. 解除平滑肌痉挛：胃肠绞痛, 膀胱刺激症状, 小儿遗尿症 2. 抑制腺体分泌： (1)用于严重的盗汗及流涎症 (2)用于全身麻醉前给药 3. 眼科: (1) 虹膜睫状体炎 (2)检查眼底 (3) 验光配镜 4. 缓慢型心律失常: 窦性心动过缓；窦房阻滞；房室传阻滞 5. 抗休克: 感染中毒性休克 6. 解救有机磷酸酯类中毒: 及早、足量、反复-阿托品化,常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。 剂量增加不良反应逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等严重中毒，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹。 最小致死量成人为80130 mg，儿童约为10 mg。 过量中毒救治原则为对症治疗；中毒解救药：毛果芸香碱，新斯的明，毒扁豆碱。当解救有机磷酸酯中毒而用阿托品过量时，不宜用新斯的明和毒扁豆碱。,禁忌症 青光眼 、前列腺肥大、幽门梗阻、心动过速,不良反应,阿托品作用与应用(助记）,解痉 止泌 扩瞳 快心/扩管 兴奋(中枢) 解毒,人工合成品为654-2 特点： 1）对抗Ach所致的平滑肌痉挛和心血管系统抑制作用 较阿托品弱； 2）对抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20 1/10 ； 3）不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用弱； 4）较高剂量可缓解微血管痉挛，改善微循环。,其它阿托品类生物碱:,山莨菪碱 Anisodamine ，654,5）不良反应较阿托品少，故已广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克。,特点 1.中枢作用与阿托品不同，抑制中枢神经系统作用强： 治疗剂量镇静，较大剂量 催眠，大剂量麻醉。 2.外周作用与阿托品类似，抑制腺体分泌的作用较阿托品强； 散瞳和调节麻痹作用迅速，消失快，与阿托品相似或稍弱；对心血管系统的作用较弱。 3. 用于麻醉前给药，防治晕动病，震颤麻痹，止吐,东茛菪碱（Scopolamine）,二、阿托品的合成代用品 1. 合成扩瞳药: 后马托品、托品卡胺、环喷托酯、尤卡托品 -扩瞳作用快、持续短，主要用于眼科检查 2. 合成解痉药 溴丙胺太林（普鲁本辛）：季铵类, 对胃肠道M 受体的选择性 较高，并能不同程度地减少胃液分泌。主要用 于治疗胃、十二指肠溃疡，胃肠痉挛，泌尿道 痉挛，遗尿症，妊娠呕吐等。 贝那替秦（胃复康）：叔铵类，缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分 泌，还具有安定作用，可用于治疗伴有焦虑症的 溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。 3. 选择性M受体阻断药 哌仑西平： M1 、M4受体阻断药，不易进入中枢，可选择性 阻断胃壁细胞上的M1 受体，抑制胃酸及胃蛋白酶 分泌，用于治疗消化性溃疡。,几种扩瞳药滴眼作用的比较,一、N1胆碱受体阻断药（神经节阻断药） （ganglionic blocking drugs）,第二节 N胆碱受体阻断药,能与神经节的Nl受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。 这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。,植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较,作用机制,效应器官 支配为主的神经 N1 阻断后效应 小动脉 交感神经 扩张，外周阻力 小静脉 交感神经 扩张，回心血量 心输出量，血压 心脏 副交感神经 心率 胃肠平滑肌 副交感神经 张力 蠕动，便秘 膀胱 副交感神经 尿潴留 瞳孔 副交感神经 扩大，视物不清 腺体 副交感神经 分泌，口干,美卡拉明（美加明）mecamylamine 口服 樟磺咪芬trimetaphan 静脉滴注 作用与应用 阻断神经节N胆碱受体，血管扩张，血压显著下降。偶用于其他降压药无效的急进性高血压和高血压危象。不做常规降压药。,主要与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合后，阻断神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。亦称为神经肌肉阻滞药，为全麻用药的重要组成部分。 按其作用机制不同，可将其分为两类： 除极化型肌松药(depolarizing muscular relaxants) 琥珀胆碱 非除极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants) 筒箭毒碱 depolarizing muscular relaxants,二、N2-胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）,（skeletal muscular relaxants）,（一） 除极化型肌松药 作用机制： 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体相结合，使终板膜及邻近的肌细胞膜持久除极化，而对Ach的作用无反应, 使骨骼肌长期处于不应期状态。 两个时相 持久除极化相（）：N2受体除极作用 脱敏感阻滞相（）：占领N2受体,又称为非竞争型肌松药 作用机制： 分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N2胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。 与,（一） 除极化型肌松药, 用药后常见短暂的肌束颤动；与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关； 连续用药可产生快速耐受性； 抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的肌松作用，反而能增强，因此过量时不能用新斯的明解救； 治疗量无神经节阻断作用。 （目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。）,作用特点:,琥珀胆碱（Suxamethonium，司可林scoline） 不稳定，碱易破坏; 药动学 口服不吸收,须连续静滴,可被血浆和肝中的假性胆碱酯酶水解; 静注后20s肌颤，1mim内肌松(颈肩腹肢)，5min消失,可 静滴维持；大剂量兴奋迷走N, 心缓心停血压下降, 阿托 品可对抗;,琥珀胆碱（Suxamethonium，司可林scoline） 临床应用 松弛咽喉肌，以利插管，如气管内插管、气 管镜、食道镜和胃镜检查；浅麻醉辅助用药。 不良反应 (1) 窒息：过量易致呼吸肌麻痹，多见于遗传性缺少AChE的病人。 (2) 眼内压升高：使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压升高，故禁用于青光眼等。 (3)肌束颤动肌肉疼痛：肌松作用前短暂肌束颤动，用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。,(4) 血钾升高: 持续去极化，释放K+入血。 禁用于烧伤、广泛软组织损伤、偏瘫、脑血管意外和肾功能不全伴有高血钾的患者。 (5)其它：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热。 (6)不能与骨骼肌松弛药合用，合用会增加本药的呼吸肌麻痹，如氨基糖苷类抗生素（链霉素）和肽类抗生素（多粘菌素B） (7) 禁用于遗传性血浆假性胆碱酯酶活性降低的患者、严重肝功能不良、营养不良和电解质紊乱患者。,又称竞争型肌松药（competitive muscular relaxants） 作用机制： 本类药物能与Ach竞争神经肌接头的N2受体，阻断 Ach 对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。其本身不引起突触后膜的去极化 抗AchE药（新斯的明）可拮抗其肌松作用。 因本类药物代谢不受AchE的影响。,（二） 非除极化型肌松药, 骨骼肌松弛前无肌兴奋现象； 其作用可被同类肌松药增强； 吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此类 药物的作用； 抗胆碱酯酶药新斯的明可对抗其肌松作用； 兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。,作用特点:,是南美印地安人用数种植物制成的植物浸膏箭毒（curarc）中提取出的生物碱，右旋体具有活性，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。 1. iv筒箭毒碱，4-6min产生肌松作用, 眼头颈部躯干四肢膈肌呼吸肌麻痹而死亡 解救：人工呼吸和注射新斯的明。 利用肌松作用