络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别.ppt

从药代动力学看 络活喜与其他钙拮抗剂的区别,主要内容提要,钙拮抗剂的分代 络活喜的药理学特征 药物蓄积问题 T/P比值问题 表观分布容积,血浆蛋白结合率问题 络活喜不被透析清除的机制 络活喜药物相互作用较少的机制 络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用,钙拮抗剂的分代,钙拮抗剂(CCB)的药理学机制,细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能: 是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。 细胞的Ca2+超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。 CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位: 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。 研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。,1995年的CCB风波,钙拮抗剂的分代,类别 第一代 第二代 新活性成分 新活性成分 或新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 络活喜 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,第三代,(特异性),Zanchetti, 1997,二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展,缓释片释放示意图,常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开) 主要吸收部位： 小肠下段、结肠,缓慢释放，持续20小时以上,与硝苯地平控释片比较,Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6,N=9,络活喜5mg,硝苯地平控释片60mg,氨氯地平血药浓度,(ng/ml),(ng/ml),硝苯地平血药浓度,服药后的时间(小时),络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,以硝苯地平为模板及对照药物 进行分子构造的改良,找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,检测40种化合物络活喜胜出,良好的亲脂、亲水性 近100%的生物利用度 30小时的半衰期 理想的血流动力学反应:起效和缓、疗效持久,第17号化合物:络活喜,以硝苯地平作为模板和对照,络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,络活喜的作用机制与其分子结构密切相关,氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,络活喜的药理学特征,1.药物蓄积问题,什么情况下才会有蓄积发生?,蓄积: 进入排出 稳态:进入=排出 药物的消除能力在饱和限以下:等比消除 t1/2=48h, 每天消除30%,17mg0.3=5mg 体内药量17mg时,消除5mg, 阶段性蓄积 药物的消除能力在饱和限以上:等量消除 如严重肝功能障碍, 每天最大消除3mg, 则持续蓄积,氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?,该药物在单位时间以恒比消除 半衰期=35-50 h ( 48h) 每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50% 每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%,5mg,3.5 mg,8.5 mg,5mg,5mg,-1.5 mg,6.0 mg,-2.6 mg,药物蓄积小结,药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关 所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期 每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的, 因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而不会出现“过量中毒”,2.T/P比值问题,络活喜降压治疗特点 高质量降压,强效 平稳 持久 有效控制晨峰血压 联合降压的理想选择,降压T/P比率的测定,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,0700,1100,1500,1900,2300,0300,0700,(mmHg),安慰剂,峰降压值,给药,降压药物(稳态),给药,谷降 压值,时间（小时）,参考文献：Meredith and Elliott,1994.,血 压 下 降 幅 度,降压T/P比率的意义,T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。 高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。 T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66或更高者可以每天一次给药。,T/P比值小结,T/P比值计算方法多，FDA也没有提出那种方法更为准确，因此将不同方法计算的T/P比值进行比较意义不大。 T/P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效（24h）药物。 T/P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应更多关注结果事件。 降压T/P可以100%吗？根据降压T/P的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压T/P100%是不合理的。然而，实际计算时可发生100%的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长，大多数无效患者降压T/P接近或超过100%。,3.药物的表观分布容积及 血浆蛋白结合率问题,单次口服给药后的血浆药-时曲线,表观分布容积 （Apparent volume of distribution Vd）,定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值 意义： 1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间 2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量,Vd的数值: 可用于了解药物在体内的分布情况： 5 L：血液容量； 10-20 L：细胞外液容量； 40 L：细胞内、外液容量（全身体液）； 100 L：药物集中分布于某一器官。 Vd的单位: 可用 L 或 L/kg (体重)表示。如: 华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中。 地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现。,表观分布容积 (Apparent volume of distribution),注: 普通成人体重60kg, 总体液36L, 血浆2.5L, 组织间液约8L，细胞内液约25L,血浆蛋白结合率 （Plasma protein combination rate）,系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。 在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。 只有游离型药物才具有药物活性。 药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布 结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中. 蛋白结合率高的药物(90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较长。,三种长效CCB血浆蛋白结合率,苯磺酸氨氯地平 - 97.5% 硝苯地平控释片 - 95% 非洛地平缓释片 - 99%,来自三种CCB的中国说明书,均较高,A.络活喜不被透析清除的机制,血液透析时对于药物剂量影响,透析是治疗终末期肾病的有效方法之一. 它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时, 也清除了部分药物, 所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度. 在某些情况下, 透析也用于清除体内过多的药物或毒物. 血液透析是最常用的透析技术, 它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜, 和流动相反方向的透析液进行交换, 在24小时内便可完成清除体内代谢废物. 腹膜透析是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式. 透析时影响药物清除率的决定因素: 药物与血浆蛋白结合率的大小, 即血浆蛋白结合率 药物在体内分布情况, 即表观分布容积 药物分子量: 氨氯地平 567.1; 硝苯地平 346.34; 非洛地平 384.25; 均为小分子 氨氯地平不被透析清除根本原因: 氨氯地平: 组织分布容积最高的CCB,Vd高达21L/Kg 氨氯地平: 血浆蛋白结合率高达97.5%,透析患者使用CCB： 氨氯地平不被透析清除,血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量,G. Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295,血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。 第15天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的2.33%。 研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。 进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量.,B.络活喜药物相互作用较少的机制,药物相互作用 （Drug interations）,指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化, 即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。 药物的吸收和相互作用 药物的分布和相互作用 药物的代谢和相互作用 药物的排泄和相互作用,影响药物肝脏代谢速率的因素,体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率; 二是在肝内的代谢速率。 药物向肝脏的转运速率 - 与分布容积呈反比: 在肝内的代谢速率 - 与代谢酶活性呈正比: 限速因素不同: 络活喜: 组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢,肝内药量远低于使酶活性饱和的药量, 因此消除的限速因素主要是转运; 拜新同: 而分布容积小的药物血中浓度高,肝内药量高, 受肝酶活性影响大, 因此消除的限速因素主要是酶活性。 具体表现为: 肝脏代谢的“首过效应” 当肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜消除的影响。,汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06 方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书,首过效应 （First Pass Effect）,又称“第一关卡效应”: 所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降低，影响药物生物利用度及半衰期, 这种现象称为首过效应。 即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。 CCB主要由肝脏的细胞色素P-450中的CYP3A4代谢，并且有不同程度上的首过效应: 硝苯地平、非洛地平等的肝首过效应较为显著; 硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于“首过效应”造成它的生物利用度低(34-43%),半衰期短(2-3小时); 非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的“首过效应”造成它的生物利用度低(20%),半衰期短(11-16小时); 氨氯地平口服缺乏广泛的首过效应, 因此生物利用度高(64-80%),半衰期长(35-50小时).,汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06 方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书,苯磺酸氨氯地平药代动力学优势,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,络活喜: 组织亲和力高 表观分布容积大 药物组织中浓度高 受药物向肝内转运慢影响大 无首过效应 生物利用度高(64-80%), 半衰期长(35-50小时) 受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响小,小结,拜新同: 组织亲和力低 表观分布容积小 药物血浆中浓度高 受肝酶活性影响大 肝首过效应较为显著 生物利用度低(34-43%) 半衰期短(2-3小时) 受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响大,络活喜: 钙通道阻滞剂以外的 血管生物学作用,络活喜: 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用,独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力,而且具有抗氧化作用: 生理pH水平下氨氯地平带正电荷极性,且具有高度亲脂性 氨氯地平浓集于细胞膜,与靶受体结合充分 干扰低密度脂蛋白聚集 逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响 抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤 抑制泡沫细胞形成 调节内皮细胞NO生成与释放,保护、恢复内皮功能 右旋氨氯地平能够激活内皮NO合成酶,促进NO生成与释放 右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长NO半衰期,促进NO功能 抑制血管平滑肌细胞增生、迁移， 减少基质形成、减轻动脉粥样硬化 影响细胞内钙信号传导, NO反应系统, 基质金属蛋白酶功能等,Wang R & Jiang W Chinese J Clin Rehab 2006,络活喜: L-钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用,氨氯地平功能,抑制SMC增生迁移,保护内皮细胞,影响基质代谢,促进内皮NO功能,抗胆固醇氧化作用,抑制胆固醇对膜 结构和功能的影响,Mason RP Atherosclerosis 2002,络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化,升高 1.6次/分 P0.05,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),络活喜 (n=15),降低 2次/分 P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室肥厚,治疗6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指数 的变化(g/m2),络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),*,*,* P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室舒张功能,治疗6个月后，络活喜显著增加E/A比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善,络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),* P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗后E/A比值的变化,*,*,E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功 能最敏感的指标，E/A1提示左室舒张功能障碍,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,阻断N-型Ca2+通道：肾脏获益,Koichi Hayashi,et al.Ci