激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南.ppt

儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一),激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行) 中华医学会儿科学分会肾脏病学组 2009年版,一、前言 （略） 二、证据来源 （略） 三、证据水平及推荐等级,表1证据水平及推荐等级,四、PNS的诊断,(一)诊断标准 1大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性(+)(+)，或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg) 2.0；24 h尿蛋白定量50 mg/kg。 2低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L。 3高脂血症：血浆胆固醇高于5.7 mmol/L。 4不同程度的水肿。 以上4项中以1和2为诊断的必要条件。,(二)临床分型： 1依据临床表现可分为以下两型： (1)单纯型NS(simple type NS)：只有上述表现者。 (2)肾炎型NS ( nephritic type NS )：除以上表现外，尚具有以下4项之1或多项者：2周内分别3次以上离心尿检查RBC 10个/高倍镜视野( HPF )，并证实为肾小球源性血尿者；反复或持续高血压(学龄儿童130/90 mm Hg，学龄前儿童120/80 mmHg；（lmmHg=0.133 kPa)，并除外使用GC等原因所致；肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致；持续低补体血症。,2按糖皮质激素(简称激素)反应可分以下3型：,(1)激素敏感型NS (Steroid-sensitive NS,SSNS)：以泼尼松足量2 mg/(kgd)或60 mg/( m2d)治疗4周尿蛋白转阴者。 (2)激素耐药型NS (Steroid-resistant NS, SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者。 (3)激素依赖型NS ( Steroid-dependent NS, SDNS )：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。,(三)NS复发与频复发,1复发(Relays )：连续3 d，晨尿蛋白由阴性转为(+)或(+)，或24 h尿蛋白定量50 mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/mg) 2.0 2频复发(Frequently relays ,FR )：指肾病病程中半年内复发2次，或1年内复发3次。,(四)NS的转归判定,1临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发。 2完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常。 3部分缓解(PR)：尿蛋白阳性(+)。 4未缓解：:尿蛋白(+)。,五、SSNS的治疗,(一)初发NS的治疗 1激素治疗： 可分以下两个阶段A/I： (1) 诱导缓解阶段：足量泼尼松(泼尼松龙)60mg/(m2d)或2mg/( kgd)(按身高的标准体重计算)，最大剂量80 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程6周。 (2) 巩固维持阶段：隔日晨顿服1.5mg/kg或40mg/m2(最大剂量60mg/d)，共6周，然后逐渐减量。,应用激素时注意以下几方面：,(1)初发NS的激素治疗须足量和足够疗程，足量和足够的疗程是初治的关键，可降低发病后12年复发率A/I。激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药的1224个月内，复发的危险度降低11%，可减少复发发生率7. 5%，此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用。而延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率，因此不建议激素的疗程过长，国外研究建议不超过7个月B/a，我国2000年11月珠海会议制定的小儿肾小球疾病临床分类、诊断及治疗主张912个月。,(2) 激素用量有性别和年龄的差异，初始的大剂量泼尼松对4岁的男孩更有效，男孩最大剂量可用至80 mg/dB/。 (3) 对4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/m2 4周，然后改为隔日60mg/m2 4周，以后每4周减10mg/m2至停药，此种长隔日疗法比每日60mg/m2 6周，然后改为隔日40mg/m2 6周的方法能减少患儿的复发率B/,(4) 诱导缓解时采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗B/。,2激素加环抱素治疗：不推荐所有初发患儿采用激素加环孢素（CsA）的治疗方案 泼尼松治疗12周(每日60mg/m2 6周，隔日40mg/m2 6周)，在尿蛋白转阴后3d加CsA 150mg/(m2d)治疗8周，仅对部分年龄7岁、发病时血清总蛋白44g/L的患儿可考虑采用3个月泼尼松加2个月CsA的疗法B/ a。,(二)非频复发NS的治疗 1积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解 C/。 2激素治疗： (1) 重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60 mg/m2或2mg/( kgd)(按身高的标准体重计算)，最大剂量80mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40 mg/m2或1.5mg/(kgd)隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量B/。,(2) 在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率B/I。,(三)FRNS/SDNS的治疗 1激素的使用： (1) 拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量( 0.50.25mg/kg)，隔日口服，连用918个月 C/a。 (2) 在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼尼松0.5 mg/kg时出现上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率B/。,(3) 改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高，对这部分患儿可用氢化可的松7.515 mg/d口服或促肾上腺皮质激素( ACTH)静滴来预防复发 C/a。对SDNS患儿可予ACTH 0.4U/( kgd)(总量不超过25 U )静滴35d，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素 C/a。 (4) 更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66%的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加B/a。,2免疫抑制剂治疗： (1) 环磷酰胺(CTX) 剂量:2 3 mg/( kgd)分次口服8周，或812mg/( kgd)静脉冲击疗法，每2周连用2d，总剂量200mg/kg，或每月1次静注，500 mg/(m2次)，共6次。 口服治疗8周，与单独应用激素治疗比较，可明显减少612个月时的复发率，但无证据表明进一步延长疗程至12周能再减少12 24个月时的肾病复发A/I。, 口服大剂量CTX 3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果较小剂量2mg/(kgd)联合泼尼松的效果好B/a。 静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻A/。, 治疗时患儿的年龄5.5岁效果较好，缓解率为34%，而5.5岁患儿的缓解率为9%C/a。 FRNS治疗效果好于SDNS，FRNS 2年和5年的缓解率分别为72%和36% , SDNS 2年和5年的缓解率分别为40%和24% A/ 。,(2) 环抱素A(CsA) 剂量：37 mg/ ( kgd)或100150 mg(m2d)，调整剂量使血药谷浓度维持在80120 ng/ml,疗程12年。 CsA治疗6个月时的疗效和CTX或苯丁酸氮芥( CHL)无差异，但后二者在2年时维持的缓解率明显高于CsA A/ 。, CsA用药时能维持持续缓解，停药后即刻或90 d内90%患儿复发，30%的患儿重复使用时无效B/ a。 每日较小剂量单次服用CsA治疗，可增加药物的峰浓度，对谷浓度无影响，能达到同样的治疗效果，同时可减少不良反应，并能增加患儿的依从性C/a。 联合应用CsA和小剂量酮康唑(50 mg/d)，可提高CsA的血药浓度，减少CaA用量，不仅能达到同样的疗效，还可减轻肾损害的发生率，降低治疗费用 B/I。, CsA治疗时间36个月、CsA治疗时患儿年龄30 d)是CsA肾毒性(CsAN)发生的独立危险因素，发生CsAN的患儿复发率明显高于无GsAN的患儿C/a。应对连续长时间使用CsA的患儿进行有规律监测，包括对使用2年以上的患儿进行肾活检明确有无肾毒性的组织学证据，如果患儿血肌醉水平较基础值增高30%，即应减少CsA的用量 A/。,(3) 霉酚酸醋(MMF) 剂量：2030 mg/(kgd)或8001200 mg/m2，分两次口服(最大剂量1g，每天2次)，疗程1224个月。 长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率，未见有明显的胃肠道反应和血液系统副作用B/ I。, 对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少拨尼松的用量和CsA的用量 B/，可替代CsA作为激素的替代剂C/a。 MMF停药后，68.4%患儿出现频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗。,(4) 他克莫司(FK506) 剂量：0.100.15 mg/( kgd)，维持血药浓度510ug/L，疗程12 24个月。 FK506的生物学效应是CaA的10100倍，不良反应较CsA小。 对严重SDNS治疗的效果与CeA效果相似C/IIa。,(5) 利妥昔布(rituximab, RTX ) 剂量：375 mg(m2次)，每周1次，用14次。 对上述治疗无反应、副作用严重的SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效 B/ I。,(6) 长春新碱 (VCR) 剂量：1mg/m2，每月1次，连用4月，能诱导80%SDNS缓解，对部分使用CTX后仍FR的患儿可减少复发次数C/a。,(7)其他免疫抑制剂 苯丁酸氮芥(CHL)：CHL可明显减少6个月、12个月时的复发，且与CTX的疗效相似，但其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX。其性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近，故目前已很少推荐用于临床A/。, 硫唑嘌呤：与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，硫唑嘌呤治疗在6个月时的复发率无差别，现已不建议临床应用A/ 。 咪唑立宾：与安慰剂相比，咪唑立宾治疗的复发率无差别，现已不建议临床应用B/。,3免疫调节剂左旋咪唑：一般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS。剂量：2.5mg/kg,隔日服用1224个月。 (1) 与单纯激素治疗相比，加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS复发风险lA/。,(2) 左旋咪唑治疗6个月以上，其降低复发效果相当于CTX 8 12周的效果，可降低6个月、12个月、24个月复发风险 B/。 (3) 左旋咪唑在治疗期间和治疗后均可降低复发率，减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期的缓解C/a。,综上所述，经过近半个世纪的探索，FRNS和SDNS的治疗已取得长足进步。经循证医学分析，CTX,CsA和左旋咪唑等有比较充分的证据能延长缓解期和减少复发，可作为