精细化学品合成技术药物与中间体课件

第四章 药物与中间体,4.1 概述,药物-对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体 生理功能的物质。,人类寿命的第一次飞跃,18岁,40岁,18世纪初人类寿命只有18岁（疾病流行而以无力防治）,牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行,人类寿命的第二次飞跃,18岁,40岁,65岁,青霉素的发现,1928年9月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。,统计数据表明：,以上两项指标已达到发达国家水平，其原因主要是人民的生活水平提高了，同时还有一个重要原因是医学水平大大提高，各种药物得到了普遍应用！,我国历史上的三大医学著作：,（1）神农本草经是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿、常山截疟等。,（2）新修本草是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。新修本草比西方最早的纽伦堡药典还早883年。,（3）本草纲目是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了我国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。,根据来源和性质分类,天然药物(中药),化学药物: 无机的矿物质、 合成的有机化合物等,生物药物,药物的分类,按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等。,一、药物的基本性质,理想药物应具备的特点:,药物的选择性高, 无毒性, 避免不良反应; 长期服用不易产生耐药性; 具有优良的药动学特点, 最好为速效及长效药; 性状稳定, 不易被光、热、酸碱、酶等破坏; 使用方便，价格低廉。,药物的两重性,药效 effects,不良反应 reverse action,副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应,二、受体学说 Receptor theory,是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。,1.受体 （Receptor）,受体的性质：,a. 灵敏性,b. 选择性,c. 专一性,配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互补，还需要二者间有相互吸引力。,大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生一系列生理效应。,大多数配体与受体的作用是通过分子间吸引力、离子键、氢键等形式结合，少数通过共价键。,2. 受体学说,D，代表药物；R，代表受体；DR，代表药物受体复合物； E，为效应；K，代表反应速率常速。,药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：,（一） 占领学说,由Clark和Gaddum分别在1926年和1937年提出，认为“受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比” 。,Ariens在1954年修正该学说，“药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应”。,（二）速率学说,Paton在1961年提出，认为“药物作用最重要的因素是药物分子与受体的结合速率”。,（三）二态模型学说,认为“受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定于亲和力。,4.2 抗生素类药物中间体,抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。,抗生素的概念：,用途,临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。 免疫抑制和刺激植物生长作用。 广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。,4.2.1 -内酰胺类（-lactam antibiotics）,分子中含又有四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 -内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团。,一、 药物分子结构特点：,在与细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌生长，由于-内酰胺环是由四个原子组成，化学性质不稳定，易发生开环。,二、 作用机理：,抑制细菌细胞壁的合成。,细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。,三、分类：,包括青霉素类和头孢菌素类及非典型-内酰胺类。,-内酰胺是青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以6-氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。,6-APA,1.青霉素类,（1）青霉素类药物中间体结构,青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。,天然青霉素由青霉菌发酵得到, 对链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、淋病、梅毒等,penicillinum,由苏格兰的亚历山大弗莱明1928年偶然发现。,发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。,弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖.,图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉素最远的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的细菌个最小、色发白，显然已经死亡。,根据取代基R不同，天然青霉素分为7种。,缺点：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。,青霉素G的合成：已能化学合成，但收率很低，目前仍然使 用发酵法制取.,6-APA本身制菌效力低，无实用价值，但作为半合成青霉素的原料，却具有重要的意义。例如把各种类型的侧链与6-APA缩合，便可得到各种半合成青霉素，提高青霉素的使用效力，开拓使用的广阔途径。,侧链修饰方法：,a.酰氯法：,b.酸酐法:,半合成青霉素,口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,半合成青霉素, R改变，如变为-NH2, -COOH, -SO3H,等极性基团, 可以扩大抗菌谱，抗菌能力。基团的亲水性越强, 对革兰氏阴性菌的作用越强，还有利于口服吸收。,阿莫西林Amoxilillin,（2）青霉素类药物的构效关系：, 在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂环等.,R1,R2=Cl, 为双氯西林 R1,R2=Cl,F. 为氟氯西林, 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,不能被取代.,1.链球菌感染,1. 变态反应：过敏性休克,2.脑膜炎(脑膜炎球菌),3. 螺旋体感染,4. G+杆菌感染,只要是以青霉素敏感的病原菌感染的青霉素都是首选药,为青霉素最常见的不良反应,使用前必须进行皮试。,2. 头孢菌素(Cephalosporins),比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本骨架是头孢烯，由四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组成。,7-ACA,7-氨基头孢酶烷酸,头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。,亲水性的侧链口服吸收差，毒性比较小，对酸比较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏反应。,天然头孢菌素C的结构,化学修饰与构效关系,酰基侧链R1CONH-决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。,S原子如果用O、C代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。,R2的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。,头孢类抗生素的发展,六十年代初开始上市，包括过去俗称的先锋霉素18号及18号等。 虽对青霉素酶稳定，但能被许多革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶所破坏，故对耐药菌株的治疗仅限于产青霉素酶的细菌引起的感染。 常用药品：头孢噻吩(Cefalotin)，头孢唑啉(Cefazolin)，头孢拉定(Cefradine)，头孢乙氰(Cefacetril) 等,第一代,第二代,对多数内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。 但同样具有第一代头孢菌素的缺点，即对绿脓杆菌和某些肠杆菌活性差 。 常用其治疗敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染及软组织感染等。 常用药品：头孢丙烯(Cefprozil)头孢呋肟(Cefuroxime)头孢西丁(Cefoxitin)头孢羟唑,第 三 代,根据对假单胞菌属是否高效而划分为两组 重点对付肠杆菌科的有头孢噻肟(Cefotaxime) 、头孢唑肟(Ceftizoxime) 、头孢甲肟(Cefmenoxime)及头孢三嗪(Ceftriaxone) 。 能治疗绿脓杆菌感染或对其有较强活性的有头孢他淀(Ceftazidime) 、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢磺啶(Cefsulodin) 、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗等。 对付肠杆菌科细菌的四种药物中，除头孢三嗪外，其它三种都不能治疗绿脓杆菌感染。,第四代,抗菌效能高、抗革兰氏阳性菌活性增强。 对-内酰胺酶更稳定，血药浓度高，可透过血脑屏障 。 常用药物：头孢吡肟(马斯平) 头孢匹罗(Cefpirome)等。,4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物,硝基苯基正丙烷衍生物,氯霉素的基本骨架,氯霉素（Chloramphenicolum）,结构与生理活性关系, 具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有D(-)苏阿糖型具有抗菌活性.,1947年由委内瑞拉链霉菌 培养液中得到。, 对位必须是硝基,用其他基团代替时,疗效降低或失活.硝基位置变化，抗菌活性减少。, 苯环用其他芳香环代替,仅噻吩有抗菌作用,但疗效下降., 伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。, 侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如 -NHCOCHBr2, -NHCOCH2Cl, -NHCOCHClCH3, -NHCOCHF2, 疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活性比氯霉素大1.7倍。,氯霉素的合成,氯霉素药物的抗菌机制：,抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。,各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1. 抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关 2）不可逆再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，一旦氯霉素蓄积，就会出现呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。,3. 其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏。 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿。 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）。,4.2.3 对氨基苯磺酰胺衍生物(Sulfonamides),磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物, 具有杀菌消毒,利尿降血糖等功效,磺胺类药物的发展,对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体, 1908年合成. 但用于偶氮染料的中间体.,德国 Domagk,杜马克生于德国的勃兰 登堡。1921年毕业于基尔大学医学 院。1924年开始任教职，1929年起进 入I.G.染料公司的实验病理学和细 菌学实验室做研究与开发工作。在探 索新染料与新药过程中，筛选出偶氮 磺胺，为揭示磺胺药的抗茵功能奠定 了基础。1939年诺贝尔医学奖授予他 的消息传出后，道纳粹秘密警察逮 捕，被迫致信基金会拒受。1947年才 补领奖章及证书。,1939年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。,20世纪30年代, Domagk发现百浪多息可以有效治疗溶血性链球菌感染. 可还原生成对氨基苯磺酰胺.,磺胺类药物的命名和分类,命名: 规定磺酰胺基上的N为N1, 芳香氨基上的N为N4. 以磺胺为母体, 其它部分为取代基.,例如:,N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺,如果N1上带有杂环时, 还可以以杂环为母体.,2-(对氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶,简称: 磺胺二甲基嘧啶,磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系, 对氨基苯磺酰胺是必要结构, 苯环上的两个取代基必须是对位, 邻位和间位异构体均无制菌作用., 苯环被其它环系取代, 或者苯环上引入取代基(1,4位除外), 抗菌作用降低., N4位氨基可以被取代, 取代基对抗菌作用有很大影响.,具有潜在氨基取代的衍生物, 都有不同程度的抗菌作用.,这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基.,但有些基团取代却无效, 它们不能分解成为游离氨基.,保持N4氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键., N1位上的H如果被取代, 则多数抗菌作用都比磺胺强., -SO2NH2被取代,仍有抗菌作用, 但低于磺胺。, N1 和N4位均被取代, 如果N4上的取代基可以在体内可分解成为游离氨基, 则仍有抗菌作用.,磺胺类药物的合成,合成原料: 乙酰苯胺,合成路线: 乙酰苯胺氯磺化缩合水解中和精制,例如: 磺胺嘧啶-目前疗效最好的磺胺药.,2-氨基磺胺嘧啶,磺胺类药物的抗菌作用,细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。,4.2.4 氢化并四苯衍生物,十二氢化并四苯衍生物,四环素类药物的基本骨架。,它包括（1）金霉素、（2）土霉素、（3）四环素 兼有杀菌和抑菌作用。,作用机理：抑制蛋白质的合成, 金霉素（Chlortetracycline）,从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金黄色或黄色结晶或粉末。临床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾等。, 土霉素（Oxytetracycline）,从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。抗菌谱和适应诊与金霉素相似，但稳定性高，副作用小。, 四环素（tetracycline）,服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。,四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙齿，所以孕妇要慎用。,4.2.5 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）,结构中含有氨基糖以苷键和氨基环醇相结合的易溶于水的碱性抗生素。,代表药物：链霉素、庆大霉素等,作用：抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。,不良反应：肾脏和听力毒性,4.3 解热镇痛药用中间体,解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，且多数还有消炎、抗风湿作用 的药物。它们的作用有许多共同特点 。,解热作用：,解热镇痛药能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温则无明显影响。,镇痛作用：,有中等的程度的镇痛作用，对一些慢性钝痛，均有良效且久用无耐受性和成瘾性其毒性亦低。,作用机制：,最近发现许多解热镇痛药，在治疗剂量的浓度下，即能抑制体内前列腺素的生物合成，并认为其解热、镇痛和消炎抗风湿作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。,消炎抗风湿作用：,这类药物除苯胺类外，均具有消炎抗风湿作用。用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎。,按化学结构分: 水杨酸类, 苯胺类, 吡唑酮类,异喹啉生物碱类,4.3.1 水杨酸类（Salicylic acid）,水杨酸及其盐类均具有解热镇痛和抗风湿作用，但对肠道的刺激较大。,早在1853年夏，弗雷德里克热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。,阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。,阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。,阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。,4.3.2 苯胺类衍生物,苯胺类衍生物的毒副作用较大，应用不如水杨酸类药物广泛。目前临床应用的主要有扑热息痛，又名退热净。其化学名称为对乙酰氨基酚。由于扑热息痛具有良好的解热镇痛作用，又被认为相对副作用小，故而应用广泛，且被许多复方制剂中列为主要成分。如白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、扑感宁、儿童退热片等，均含扑热息痛。,对乙酰氨基苯酚,扑热息痛：缓解感冒引起的发热头痛、关节痛、神经痛等,解热镇痛作用较强 抗风湿作用很弱（对中枢COX强于外周） 对血小板和凝血无明显影响,药理作用和应用,不良反应 长期应用可起肝、肾毒性,苯胺类,用于感冒发烧、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。替代ASP。 儿童病毒感染时首选，不引起瑞夷综合征。,合成工艺路线：,还原,酰化,对胃肠道副作用较小，较阿司匹林有利。,感冒药物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺 主要成份为对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热作用,白加黑,成份: 每片含 日用片 夜用片 对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg 无水氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 - 25mg,解热镇痛止咳药,盐酸伪麻黄碱，具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血、减轻鼻塞症状。日用片在治疗感冒中既可减轻上呼吸道粘膜充血，有明显消除鼻塞、流涕、眼鼻搔痒、喷嚏、流泪等感冒的前期症状；又可治疗由于感冒引起头痛、发烧、咳嗽。 盐酸苯海拉明 为抗组胺药，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症。 无水氢溴酸右美沙芬 为很好的镇咳药物。,4.3.3 吡唑酮衍生物,含有两个相邻氮原子的五元杂环，其中安替比林、氨基比林、安乃近应用最广泛，他们都是5-吡唑酮的衍生物。,R=H 安替比林 R=N(CH3)2 氨基比林 R=N(CH3)CH2SO3Na 安乃近,具有良好的解热镇痛和消炎抗风湿作用，但对造血系统有相当毒性，可引起白血球减少，甚至发生颗粒性白血球缺乏等骨髓抑制副反应。,保泰松 羟基保泰松 苯磺唑酮,解热镇痛作用较弱, 抗风湿作用较强,主要用于 风湿性及类风湿性关节炎. 急性痛风（保泰松）,不良反应 较多且严重. 因血浆蛋白结合率高, 与其它药物合用时应予注意.,3,5-吡唑二酮,4.3.4 异喹啉生物碱衍生物,吗 啡,吗啡从鸦片中提炼出来已有180年的历史。是鸦片中的主要生物碱。1806年德国化学家F.W.A.泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏睡，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此，他用希腊神话中的睡眠之神Morphus的名字将这些物质命名为“吗啡”。吗啡是一种异喹啉生物碱，分子式为C17H19NO3 ，熔点245256。由于纯度关系，吗啡的颜色可呈白色，浅黄色或棕色，具有光泽，无嗅，味苦结晶粉末。遇光易变质，可溶于碱性水溶液中，微溶于乙醇，可与无机酸（如盐酸，硫酸）和有机酸(如酒石酸等)生成易溶于水的盐。吗啡盐的pH值为4.68。对人的致死量为0.20.3g。吗啡有强大的止痛作用，对各种疼痛都有镇痛效果。,4.4 心血管系统药用中间体,主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能，调节血液的总输出量，改变循环系统的血液分配。,1、强心苷类-治疗充血性心力衰竭的重要药物,强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒)的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齐。,强心苷类心血管药物,2、苯类衍生物-治疗心律失常,如: 盐酸普鲁卡因胺,白色或类白色结晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。,盐酸普鲁卡因胺的合成：以对硝基甲苯为原料,如: 盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride),利多卡因适合静脉注射,口服无效. N-乙基很快脱除.,主要治疗心肌梗塞，窒性心律失常等。,盐酸利多卡因的合成,3、有机硝酸酯-血管扩张剂,如: 硝酸甘油, 硝酸异山梨醇酯等,有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。,该类药物的特点是吸收快、起效快。,4、苯氧乙酸类-降血脂, 抗动脉硬化.,如: 氯贝丁酯,5、杂环类,用于降低血脂，主要针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。,用于降血脂药，能降低血浆纤维蛋白元含量和血小板的粘性，减少血栓的形成。其不良反应是少数病例发现有谷丙转氨酶暂时性升高的现象。,4.5 抗癌用医药中间体,肿瘤是一种严重危害人类生命和健康的疾病，我国普查资料统计每年新发生肿瘤的患者约180万，每年死亡为120万，累计病历有640万。,发病例最高的为胃癌，其次为肺癌，肠癌，乳腺癌和肝癌。在恶性肿瘤的化学治疗中，合成药物起了重要作用。,目前，抗癌药物的主要作用机制有以下几种：,I、干扰核酸生成的药物（抗代谢药物）,II、破坏DNA结构和功能的药物，如烷化剂、破坏DNA的 抗生素等。,III 、影响蛋白质合成的药物，如某些生物碱等,IV、影响体内激素平衡的药物，如雌激素等,4.5.1 烷化剂 Alkylating agents,烷化剂是一类化学性质活泼，分子内含烷基化基团的药物，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、羟基、巯基等作用形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA断裂，DNA功能破坏，导致细胞死亡。,临床使用较多的烷化剂：氮芥类、铂类、亚硝基脲类等,作用机制：,烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的幅反应，如恶心、呕吐等。,（1）氮芥类,b-氯乙胺类化合物的总称。,R：载体； -氯乙胺基：烷化基团，是抗肿瘤活性功能基,氮芥的生理烷化过程,乙烯亚胺离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。,脂肪族氮芥烷化过程，属于SN2亲核取代反应