化学药品、生物制品质量标准、制造和检定规程、说明书、标签样稿中常见共性问题.doc

化学药品、生物制品-质量标准、制造和检定规程、说明书、标签样稿中常见共性问题程鲁榕、萧惠来一个新药从最初的发现到后续的研究与开发，经过了大量的药学研究、非临床动物研究和临床研究，在通过了各个专业的技术审评环节后，走到最终批准上市经历了长期艰苦的科学研究，而所获得的研究成果，并能够与社会和用药者见面的结晶就浓缩在申请人最终提供的“药品的质量标准（化学药品）”或“制造和检定规程（生物制品）”、“说明书”和“标签”这三份文件中。这些文件对于保证药品的质量控制，指导临床医生和患者安全和有效用药的意义重大。 由于历史的原因，我国的药品说明书和标签尚存在很多不完善之处，直接影响了药品的临床安全和有效使用。国家食品药品监督管理局为了加强药品说明书和标签的管理，于2006年3月10日发布了药品说明书和标签管理规定（局令第24号），全面展开了相关内容的修订工作。在2007颁布的药品注册管理办法中的第十一章“药品注册标准和说明书”中的第三节，专门对“药品名称、说明书和标签”作了相应的规定，要求“申请人应当对药品说明书和标签的科学性、规范性与准确性负责”。随后又相继出台了药品说明书规范细则（暂行）、药品包装、标签规范细则（暂行），以及药品审评中心组织起草的化学药品、生物制品说明书指导原则（草案）。 作为技术把关的国家药品审评中心，高度重视这些文件的科学性和指导性作用，在审评环节中设立了专人对这三份文件进行最终的校核。尽管前期已经做了大量工作，但是，在这些文件的校核中仍发现了许多问题，尤其是说明书中的问题最为突出，由于标签中的许多内容来自说明书，所以其连带的问题同样不少。这些问题反映了某些申请人：1）对这三份文件的重要性认识不足，对于相关的法律法规没有认真遵照执行；2）对文件的书写不认真、不严肃，不注重科学性和严谨性，有的说明书甚至将未批准的、与适应证无关的用法用量等内容写入其中；3）书写不规范，错、漏字等问题较严重。 本文将在校核工作中发现的一些常见共性问题整理归纳如下，结合个人对其中问题的一些看法与大家共同讨论，希望申请人今后在提交此类文件时能够引起的重视，避免类似问题的出现。1 一般性问题 下面将涉及质量标准、说明书、标签校核中发现的共性问题，以及在这些文件中描述不一致的问题汇总如下：1.1 文件的规范性 由于这三份文件均具有一定的法律效应，而且关系到药品的质量可控性和临床用药的安全性和有效性，所以这些文件的书写要求规范、科学。文字描述应精炼，表达内容应严谨；段落层次应清楚，逻辑性强。在校核的这三份文件中发现有相当一部分文件的书写格式、段落分割、标点符号等并未按中文的书写要求，例如，每一段落前的首句应空两格而采用的是英文书写的顶格格式；标点符号，尤其是翻译的文字，有的套用的是英文的标点符号，如中文对于并列词或词组应使用顿号，而英文使用的是逗号。以下归纳了某些常见的共性问题：1.1.1 项目完整性 根据中华人民共和国药典（以下简称中国药典）和药品说明书和标签管理规定，每一份文件中所要求的相应项目应完整，在校核中发现有的文件中存在漏项情况，例如说明书中遗漏了药理毒理或其中有关的毒理内容、包装项；质量标准中遗漏了药品名称的汉语拼音和（或）英文名称、有效期项，以及进口药品遗漏了复核单位等。尤其是标签中的项目要求，很多申请人未按照局令24号的要求提供所要求的项目和内容，所以建议申请人在提交文件前，应按照相应的规定，逐项核对，以免遗漏。1.1.2 用词规范性 用词的规范反映了在专业上的科学和严谨，由于许多文件是多年前已经形成的，其中有些药学名词与医学名词已废弃，并已规范使用。 总体上，涉及药学内容的用词，由于有中国药典作为参照，所以相对问题较少，但是也仍然存在个别问题，如理论塔板数、吐温、系统适应性、吸收度，目前在中国药典中已分别规范为理论板数、聚山梨酯、系统适用性、吸光度；另外中国药典已发布了2010年版，目前提交的质量标准文件有的仍参考的是2005年版。有的未标注参考的是哪一年版的。在书写上常发现将2010“年版”写成2010“版”等。 在说明书中的规范化问题较多，例如有的主、谓、宾语次序颠倒；有的词句逻辑性差，不知所云；有的用词口语化，如“发抖”（应用“寒战”），“肝病”（应用“肝脏疾病”）；“来”评估、“来”减少、“来”逆转这些词实际上“来”字是多余的。文件中出现问题较多的是有关医学规范用词，在药品注册管理办法中的第七条要求“药品说明书和标签应当使用国家语言文字工作委员会公布的规范化汉字，增加其他文字对照的，应当以汉字表述为准。” “第十条：药品说明书对疾病名称、药学专业名词、药品名称、临床检验名称和结果的表述，应当采用国家统一颁布或规范的专用词汇，度量衡单位应当符合国家标准的规定”。由于涉及的专业术语内容太多，所以在此仅列举其中最常见的某些用词（以下括号外的为目前规范用词，括号内的为曾用或错误用词）：适应证（适应症）、禁忌证（禁忌症）、综合征（综合症）、并发症（合并症）、心肌梗死（心肌梗塞）、脑梗死（脑梗塞）、脑卒中（中风）、剖宫产（剖腹产）、死亡率（病死率）、变态反应（过敏反应）、发热（发烧）、水肿（浮肿）、瘙痒（搔痒）、心律失常（心率失常）、肌内注射（肌肉注射）、肝硬化（肝硬变）、同工酶（同功酶）、血红蛋白（血色素）、白/红细胞（白/红血球）、三酰甘油（甘油三酯）、天门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶)、丙氨酸氨基转移酶 (谷丙转氨酶)、抗生素（抗菌素）、革兰阴性/阳性（革兰氏阴性/阳性）、大肠埃希菌（大肠杆菌）、铜绿假单孢菌（绿脓杆菌）、成分（成份）、组分（组份）、机制（机理）。建议申请人在提交文件时，可参阅最新版的全国自然科学名词审定委员会公布的“医学名词”和（或）“英汉医学词汇”，也可参考中国核心期刊中的规范要求。1.1.3 计量单位、数字及符号 在校核中出现的问题最多的是法定计量单位及其符号用法不规范或不统一,例如在同一文件中，g/kg有的用中文书写，有的用单位符号；在同一文件中，活性单位有三种写法，即IU、AXaIU、AXaIU/kg。建议在使用上可参阅法定计量单位在医学上的应用( 中华医学会杂志社编，第3 版，北京: 人民军医出版社, 2001)。 数字的表达很不统一，通常用阿拉伯数字（除非有特殊要求）；超过4 位数字时,每3位空1/4 格, 不用逗号分隔，如: 3 219 000 。 多数文件中表示时间单位的符号不统一。如果拟用缩写表示，通常可将“天、小时、分钟、秒”分别用“ h、d、min、s ”表示；年、月、周则用汉字。 应注意上、下标的标注，如Cmax , Tmax 、t1/2 、131I, 32P。 单位书写也很不规范，在同一文件中有多种写法。通常要求： 1-2% 应为1%2%；10 mg-20mg 应为1020 mg；Diamonsil C18 ( 150 mm 4.6mm，5 m) ，而不用( 150 mm*4.6mm*5 m)等。 有的要求小写的字母如“kD”写成了“KD”等。1.1.4 表格和图 在提交的质量标准和说明书的文件中均存在很多问题，尤其是后者，例如同一文件中或文件之间的表格形式各异，且不规范，例如多数表、图无表序、表题。表题与图题应简明扼要、力求简短，尽量不使用标点符号。表格建议应按照目前发表论文所要求的，使用三线表。通常正文与图、表的内容不应重复，文字已经表达的尽量不再用图表。表中文字的排列要求通常是主语在左侧，自上而下逐行排列,谓语在上方横向位置，自左向右排列。表题和表中的内容应有自明性。表中引出的标注内容应在表的底线下方注明。1.1.5 其他问题 对于根据英文资料翻译的文件，问题最多的为译文的专业性、准确性不够。存在语法不当、词不达意，错、漏字和专业表达不准确等。建议对于翻译的内容，提交药品审评中心前应请专业人员审核。 对于文中的缩写字母，多见的问题为：首次出现的缩写无中文词义；有的标注了中文词义及其缩写，但是在文件中反复出现中文词义及其缩写；有的首次出现未标注而在后面出现时标注；有的使用的为非目前规范的缩写，例如天门冬氨酸氨基转移酶的缩写应为“AST”，已经不使用“SG0T” ；丙氨酸氨基转移酶缩写为“ALT”，已经不使用“SGPT”。 在某些文件中，药品的通用名称和商品名混用；有些则使用商品名（应避免使用）。 有为数不少的申请人提交的标签为影印件，不但字迹不清楚，由于属非可编辑文档，所以对于其中存在的问题无法修改。而退回申请人修改后，返回的文件又无法完全拷贝到所需编辑的文档中，所以往返多次，不但增加了工作量，而且延误了审评时限。因此在提交文件前，一定要确认其为可编辑和修改的文挡，而且复制时不会丢失其中的内容。2 某些项目中的共性问题 由于质量标准、说明书、标签各个文件中内容有着密切的相关性，有的内容要求在三份文件中的描述必须一致，但是，从提交的文件发现，在三个文件中均涉及的药品名称、性状、规格 、贮藏 、企业 等项目的内容描述，在各个文件中有的不完全一致，以下列出的问题项目有的涉及到三个文件之间，有的涉及两个文件之间内容的共性问题。2.1 药品名称 在三份文件中均可能涉及药品的“中文名称”“英文名称”“汉语拼音名称”。实际上出现的问题只要提交之前能够认真参照中国药典中的拼写进行核对，以下列出的问题都可避免。主要问题包括：1）两个或三个文件之间的药品名称写法不一致；2）有药品名称拼写漏字或添字、错字；3）词或词组的首个字母未大写；4）词组之间的空格或连接未按照中国药典的规范要求；5）质量标准的抬头的药品名称中，无汉语拼音和（或）英文名称；有的汉语拼音（应在先）和（或）英文名称（应在后）位置颠倒。2.1.1 中文名称不一致 质量标准和说明书的药品中文名称不一致，如说明书中为“XXX分散片”（此为正确），而质量标准中的为“XXX片”；有的应该连写的未按中国药典的规范要求书写；有的拼写错误等；以下列举了常见的某些问题：2.1.2 汉语拼音名称不规范或错误 - 重组人干扰素2b注射液 原文拼写：Chong Zu Ren Gan Rao Su -2b Zhu She Ye 正确拼写：Chongzu Reng Ganraosu 2b Zhusheye - 注射用复方维生素 原文拼写：Zhusheyong fufang weishengsu 正确拼写：Zhusheyong Fufang Weishengsu - 氯沙坦 原文拼写：LvShatan 正确拼写：Lshatan - 猪纤维蛋白粘合剂 原文拼写：Zhuyuan Xianweidanbai Nianheji 正确拼写：Zhu Xianweidanbai Nianheji - 多维赖氨酸糖浆 原文拼写：Duo Wei Lai An Suan Tang Jiang 正确拼写：Duowei Laiansuan Tangjiang - 丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒(酶联免疫法) 原文拼写：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilian Mianyi fa) 正确拼写：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilianmianyifa) - 人血白蛋白 原文拼写：Ren Xue Bai Dan Bai 正确拼写：Renxue Baidanbai - 外用溶液 原文拼写：Waiyong Rongye 正确拼写：Waiyongrongye - 肠溶片 原文拼写：Changrong Pian 正确拼写：Changrongpian - 咀嚼片 原文拼写：Jujue Pian 正确拼写：Jujuepian - 缓释胶囊 原文拼写：Huanshi Jiaonang 正确拼写：Huanshijiaonang2.1.3 英文拼写不规范或错误 - 重组人干扰素2b注射液 原文拼写：Interferon alfa-2b injection 正确拼写：Recombinant Human Interferon 2b Injection - 重组人粒细胞刺激因子注射液 原文拼写：Recombinant Human Granulocyte Factor Injection 正确拼写：Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection - 注射用重组人凝血因子 原文拼写：Recombinant Coagulation Factor VIII for Injection 正确拼写：Recombinant Human Coagulation Factor for Injection - 人血白蛋白 原文拼写：Albumin from Human Plasma 正确拼写：Human Albumin2.2 性状 性状应包括药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。存在的主要问题是文件之间的描述不一致。通常以质量标准为准，但是有时质量标准的内容也有错误。 - 盐酸西替利嗪片 质量标准：本品为白色或类白色片，或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣后，显白色或类白色 说明书：本品为薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色 标签：本品为白色或类白色片。 - 兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白 说明书：本品为白色疏松体粉剂（此与质量标准一致） 标签：白色冻干粉 - 缬沙坦胶囊 质量标准：本品为硬胶囊，内容物为白色颗粒和粉末。 说明书：本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末。 标签：本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末。 - 甲磺酸多沙唑嗪缓释片 质量标准、说明书、标签：本品为白色薄膜衣片，衣层上开有激光小孔，除去薄膜衣后显白色或白色（应为类白色）。2.3 规格 规格是指每支、每片或其他每一单位制剂中含有主药（或效价）的重量或含量或装量。生物制品应标明每支（瓶）有效成分的效价（或含量及效价）及装量（或冻干制剂的复溶后体积）。表示方法一般按照中国药典要求规范书写，有两种以上规格的应当分别列出。存在的主要问题是文件之间的规格描述不一致，或标注的分子式书写不一致，以及分子式中的元素阿拉伯数字未标注下标等。- 司他夫定胶囊 质量标准：5mg 标签：5mg（按C10H12N2O4C计） - 注射用头孢地嗪纳 说明书：按C20H20N6O7S4计算（1）0.25 （2）1.0g 标签：1.0g(按C20H18N6Na2O7S4计算)2.4 贮藏 贮藏的具体条件应按要求书写，并注明具体温度。生物制品应当同时注明制品保存和运输的环境条件，特别应明确具体温度。存在的主要问题是文件之间的贮藏条件描述不一致；有些同一品种在中国药典使用的为遮光，而提交的文件中使用的为避光等。 - 安立生坦薄膜衣片 说明书：在1530温度下保存。 质量标准：遮光，密封保存。 - 苯磺酸氨氯地平片 说明书：遮光、密闭保存。 质量标准：遮光，密封保存。 - 盐酸表柔比星 质量标准：遮光，密封，在28冷藏。 标签：28冷藏2.5 包装 该项应包括直接接触药品的包装材料和容器及包装规格，并按该顺序表述。存在的主要问题是文件之间的描述不一致；未按所要求的顺序表述等。 - 依达拉奉注射液 说明书：玻璃安瓿 标签：6支/盒 - 非那雄胺片 标签：同标签中的中、英文标注的不同，如“10 Tablets” 和“7片/盒”。 - 氢溴酸加兰他敏缓释片 说明书：药用PVC/PVDC硬片、铝箔包装；10片/板X 1板/盒。 标签：药用PVC硬片、铝箔包装；10片/板X 1板/盒。2.6 生产企业 该项要求国产药品内容应当与药品生产许可证载明的内容一致，进口药品应当与提供的政府证明文件一致。存在的主要问题是文件之间的描述不一致。 - 贝美前列腺素滴眼液（进口产品） 质量标准：美国Allergan Sales LLC 说明书：ALLERGAN2.7 企业地址 - 贝美前列腺素滴眼液 说明书：8301 Mars Drive, Waco, TX 76712, 美国 标签：8301 Mars Drive, Waco, 7X 76712 USA - 塞克硝唑 申报表：湖北省葛店经济技术开发区科益工业园 标签：湖北省武汉市洪山区关东科技园3-3号4楼3 结语 以上列举了在校核的样稿文件中发现的共性问题，这些问题反映了申请人在提交文件前没有认真负责地对这三份文件（包括与最初申请表中内容的一致性校对）进行统一的、前后提交内容的校核。由于在药品审评的过程中，有的企业名称或生产地址等内容发生了变更，因此在后面提交的这些文件中的内容与前期提交的申请表中的内容已发生了改变，而对这些变更应在提交文件时进行说明，有些变更还需要提交相应的证明性文件，如企业的名称变更；有些变更，如生产地址发生了变更则可能需要退回重新进行GMP认证等。 存在的这些问题一是反映了在已上市的许多说明书中仍然存在很多问题，如原说明书不完善、不规范、动态修改不及时；二是反映了申请人对于提交的说明书没有认真修订或跟踪最新信息进行修改，如有些进口的说明书，在FDA或EMEA的说明书已经添加了“黑框警告”或在“不良反应”项增加了新的内容，但是，所提交的说明书中没有增加该部分的内容。在药品注册管理办法中的第一百四十四条指出：“申请人应当跟踪药品上市后的安全性和有效性情况，及时提出修改药品说明书的补充申请”。发现这些问