如何开展外科临床研究课件

如何开展外科临床研究 转化医学在外科临床中的应用,杨 镇,一、 转化医学的概念和意义,转化或转换医学（Translational Medicine）又称转化研究(Translational research)、或称医学的转化科学（translational science in medicine），是近年来国际医学健康领域出现的新概念。它是医学研究的一个分支，目的是将基础科研成果快速转向临床应用，在基础研究与病人的诊疗之间，特别是与临床试验（clinical trials）建立更直接的联系。转化医学在医学研究中的重要性不断提升，而它的精确定义也在不断变化。,（ NIH）转化医学的定义,美国国家卫生研究所（NIH）转化医学的定义： （1）实验室体外（in vitro）发现和动物体内（in vivo）试验； （2）在动物实验的基础上，进一步在人体内试验，加强临床研究，证实其效果、安全性，并在实践中推广。 转化医学就是从实验台到病床，再从病床到实验台（“bench to bedside” and“ bedside to bench“，“ b to b ” ）的连续过程。,“b to b”模式,主要包括两个过程： （1）将基础医学研究取得的成就应用于临床疾病的诊断、治疗和预防中； （2）针对来自临床医师的观点和假设，设计基础研究实验并加以检测和验证。 “b to b”模式具有双通道效应，强调的是实验台与病床间的连接，一方面，基础科学家给临床医师提供用于疾病医疗的新工具，将基础研究的成果转化为能够为临床所使用的技术、方法；另一方面，临床研究者对疾病的进程和特性进行观察，提供反馈意见来促进基础研究。,“b to b”模式,例如在20世纪70年代，我国用犬、鼠等进行了一系列的动物实验，解决了器官保存、移植技术和抗排斥反应等关键问题并转化到临床应用，从而促进了我国器官移植外科的第一次大发展。历经几十年的临床实践，我国器官移植外科积累了丰富的经验，无论是病例数还是存活率均达到国际先进水平。近年来，活体肝移植在我国发展很快，通过临床实践又发现了许多需要通过基础研究才能解决的问题，如供体安全评估体系的建立和标准化、最小有效供肝量的确定、小移植肝再生和免疫耐受等。相信随着这些问题的解决和转化到临床应用，我国器官移植外科又将掀起新一轮的发展高潮。,科赫( Heinrich Hermann Robert Koch，1843 - 1910 ) 德国医师与细菌学家。19世纪医学上重大的进展之一就是细菌学的建立。1878年科赫提出疾病外因论，通过研究牛、羊疾病，从而论证了细菌与疾病的关系，发现了霍乱弧菌、结核杆菌及炭疽杆菌等，并改进了培养细菌的方法和细菌染色方法，还提出科赫三定律。科赫和巴斯德奠立了细菌学和免疫学的基础。,选题应具有科学意义和研究价值,外科医生的强项是临床工作，而在分子生物学等基础研究方面并不具有优势，应鼓励我国外科研究生选择转化医学或与临床关系密切的基础研究课题，纯基础研究应主要由从事基础学科的研究人员承担。当然，个人兴趣和好奇也是选题的来源之一。,研究设计,研究设计是科学研究过程的依据和纲领，是研究工作成功的基础。巧妙的实验设计能取得事半功倍的效果。随机、对照、盲法是研究设计的三项基本原则。强调要在正确的统计学思想和方法的指导下去运用统计学。内容包括统计描述、参数估计、假设检验、统计比较、关联性分析、回归分析、生存资料分析、遗传统计、生物信息学分析和荟萃分析等。要重视实验方法学的研究，能正确地分析研究资料和做出结论。,三、如何突破基础研究与临床应用之间的壁垒和鸿沟,1外科医生首先要做好临床工作，争取成为名副其实的临床科学家 。 2大力推广随机对照试验(RCT) 。 3将动物实验的结果运用到人体的过程需要经过反复的比较分析和逻辑推理 。 4积极研发诊断及检测人类疾病的新参数分子标志物 。 5实施多学科交叉（multidisciplinary approach）的新概念。 6转化医学要求进行系列、序贯研究 。 7开展转化医学需要投入足够的资金，资助转化医学的研究和奖励研究成果，以组建一个完整的研究体系，来增强基础研究和临床医学的沟通。,外科医生首先要做好临床工作,虽然临床医学属于应用科学的范畴，但也肩负着科学发现的重任。回顾医学史，提示几乎一切人类疾病都是首先靠临床医学发现的，对疾病临床表现的认识也总是先于对疾病的病因、发病机制等基础医学的认识。所以，临床工作不是简单的重复性操作，而是科研工作的重要组成部分。临床研究在转化医学中应起主导作用，如果没有临床医生的努力就不会有临床医学的进步。故临床医生应在“病床边”花费更多的精力和时间，在为病人提供优质服务的同时进行临床病例的系统研究。虽然临床工作既艰辛又有风险，但可从中获得亲身经历和乐趣，能积累经验、历练操作、开阔视野、提高洞察力、训练思维能力，从而能发现新的问题，为基础研究指出研究方向，防止临床和基础研究的脱节。,大力推广随机对照试验(RCT),当前绝大部分的分子生物学研究使用的是小鼠、果蝇和线虫，而且越来越多地被计算机模型和细胞培养所替代，其与人体的真实情况有天壤之别。即使应用灵长类等高级动物也不可能在实验室设计和重复出人的生命现象，因此，不能将动物实验的结果直接推广到人。实验室的研究成果是否能应用于人体，还有待于临床试验等大规模群体研究来验证。临床试验是实现从试验台到病床的必经之路，总体而言，所有医学研究的发现最终要通过临床试验才能证实其应用价值，需要通过以人体为研究对象的循证医学研究，才能制定出具有个体化特征、有临床意义和切实可行的诊疗建议。应该要求，凡是有关确认治疗方案利弊的课题，必须采用随机对照实验；诊断性研究课题则应根据诊断的“金标准”采用盲法测试所有的病人。,将动物实验的结果运用到人体的过程需要经过反复的比较分析和逻辑推理,通过比较不同种系动物的生物学特征和疾病特点，并与人类的健康和疾病进行类比研究，求出规律，探讨和阐明人类疾病的本质。可多选几种动物进行实验，然后确定最适合的动物模型来做实验。如果在多种动物上都能产生相同的实验结果，则表明种属差异的影响不明显，推广到人体上的重复性就大。单凭个别动物实验指标就做出绝对肯定和否定的结论是比较医学的大忌 。,积极研发诊断及检测人类疾病的新参数分子标志物,这是开展转化医学的有效方法与工具，它可反映转化的过程，能够预示转化的结局，验证从动物转化到人体的有效性和安全性。基因组学、蛋白质组学、代谢组学的进展可发现越来越多的关键基因、调控分子、受体和信号转导的路径，为研发分子标志物开创了广阔的空间。该项技术转化应用到临床以后能将病因学、预防和治疗有机地连贯起来，不仅促进新药开发，而且在外科学的多个领域开辟新的诊疗途径，如同当年发现甲胎蛋白而促进亚临床肝癌的研究一样具有重大意义。,AFP,实施多学科交叉的新概念,一些重大疾病研究的复杂性已远远超越了人们的预料，单因素致病的传统研究方法和单一专业的研究者已不能满足需要，应由多学科共同来研究疾病的诊断、治疗、预防、预后判断和危险因素评估。外科学需建立整合医学和系统生物学的理念，要与不同技能和学科背景的专业人员紧密配合，吸纳临床医生、基础医学、流行病学、统计学、数理化、计算机等方面的一流人才，形成多学科交叉的转化医学团队，搭建学科交叉的开放式研究平台。,转化医学要求进行系列、序贯研究,应强调研究方向的相对稳定，以保证研究的深度和广度。青年外科医生需要有持之以恒和专心致志的精神，研究生毕业和取得学位后不应轻易放弃以往的研究，而应在临床实践中对有发展前途的课题继续进行深入探讨。从诺贝尔奖获得者的经历中可以看出，许多获奖者都是在青年时期就有重大发现，在以后的若干年内逐渐形成完整的理论并转化为应用，从而对本学科的发展以及对经济建设、社会发展产生巨大的推动作用。,开展转化医学需要投入足够的资金,欧美各国投入了巨资开展转化医学，如美国NIH每年投入5亿美金用于转换医学教育、培训，开展课题研究，并设立了多种奖项，如临床转化科学奖、优秀转化医学奖、病床边到实验台转化奖，以及多种转化医学的优秀论文奖，还创办了两本转化医学的杂志(Translational Medicine 和Journal of Translational edicine)。,四、努力提高我国外科临床医学 研究的水平,1强化证据意识、提高随机对照实验的质量是外科临床研究的当务之急 。 2除了有争议的课题外基础研究不赞成作重复性研究，但对RCT则提倡多中心合作，鼓励我国学者参与国际上大型的临床试验。 3临床试验需进行注册 “己所不欲，勿施于人”。 4避免文献发表偏倚（publication bias）的影响 。 5严格掌握评价文献的学术标准 。 6转化医学需克服两个“转化障碍” 。,强化证据意识、提高随机对照实验的质量,强化证据意识、提高随机对照实验的质量是外科临床研究的当务之急 当前人们已接受了用随机对照试验来评估外科疗效，但是提高试验质量和标准并未受到重视。Jadad 评分是国际上的一种评价方法。虽然RCT在外科领域正发挥越来越大的作用，但前提是必须提高RCT的质量，否则就有得出错误结论的危险，会影响外科RCT的发展和推广。外科RCT应有足够大的样本量，要考虑患者的选择、围手术期的护理、手术技巧和操作标准化、盲法等，还要规范辅助和后续治疗，以保证研究结论的可信度。,Jadad评分量表,随机序列的产生 1 恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分） 2 不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分） 3 不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分） 随机化隐藏 1 恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机 控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的 方法（2分） 2 不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分） 3 不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封 以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分） 4 未使用（0分） 盲法 1 恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分） 2 不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分） 3 不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分） 撤出与退出 1 描述了撤出或退出的数目和理由（1分） 2 未描述撤出或退出的数目或理由（0分） （1-3分视为低质量，4-7分视为高质量）,提倡RCT多中心合作,除了有争议的课题外基础研究不赞成作重复性研究，但对RCT则提倡多中心合作，鼓励我国学者参与国际上大型的临床试验。不同的研究者在各自的中心进行同样的研究，可比较不同人群、不同时间、不同研究者所做试验的差异，验证某一干预措施的效果，还可发现小规模试验难以发现的副作用等。纳入的研究对象越广泛，证据使用的价值就越高，应用的范围就越大。,临床试验需进行注册,临床试验需进行注册 “己所不欲，勿施于人”。临床试验的信息应完全透明化、公开化，要保护患者的隐私权和知情权，受试者有权知道临床试验的细节和结果，使公众了解临床试验的目的、设计、资助者、实施者、在什么地方实施。医学期刊只应发表已注册的临床试验报告，还必须排除RCT赞助者可能对RCT结果施加的影响。,避免文献发表偏倚,避免文献发表偏倚（publication bias）的影响 。Meta分析是建立在前人研究成果之上的一种量化分析方法，受前人研究资料质量的影响较大，其中最常见的偏倚是发表偏倚，是指未能发表阴性的研究结果而对结论造成的影响，故应科学地对待包括阴性结果在内的一切结果。,严格掌握评价文献的学术标准,只有经过严格评价的文献才能作为临床决策的依据，应评价所获证据的真实性、重要性和实用性，主要指标是否随机，随机分配方案是否隐蔽，是否采用盲法，基线情况，研究样本的随访和结局事件的统计学方法等。错误的RCT只能综合出错误的系统评价，得出错误的结论。临床医师如果用了错误的信息，可能导致临床决策的失误。临床医生应从Cochrane协作网的Cochrane系统评价数据库去获取最新的可靠信息，用于指导临床实践。,克服两个“转化障碍”,转化医学需克服两个“转化障碍”（translational block），分别命名为T1和T2。T1障碍是指将基础医学成果转化为临床应用，T2障碍是指将临床研究的结果转化为日常的临床实践和决策。,关注循证实践，改变临床医生的行为方式,（1）开展预后与结局研究。 （2）重视外科经济学评价。 （3）通过分析、综合和系统评价大量的临床科研成果，找出最新最佳证据，形成临床实践指南，推荐临床应用，帮助执业医生和病人选择标准化的治疗措施。 （4）随着新证据不断出现，诊治方案也随之需要更新、调整、修改，以促进临床外科的不断进步和发展。 （5）在指南指导下加强医疗行为的规范化、科学化，制定标准化的运作流程和评价体系，评估各种治疗方法的风险，为每例病人选择最适合的治疗方法。建立手术质量控制体系，以保