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,凝血药物知识,凝血药理,目标: 凝血酶活性 抗凝剂 目标: 凝血酶生成 抗凝剂 促凝剂 药物 血制品 目标: 血小板 抗血小板剂 促血小板剂 药物 血制品 目标: 纤溶 促纤溶剂 抗纤溶剂,抗凝血剂: R 促凝血剂: R,抗血小板剂: “无效” 需要血小板图检测 促血小板剂: MA,抗纤溶剂: 减少LY30 促纤溶药物: 增加 LY30,TEG上的表现,抗栓药物,抗栓治疗主要包括 抗血小板 抗凝治疗,抗凝药物,间接的凝血酶抑制剂(DTI) 普通肝素 低分子肝素 直接的凝血酶抑制剂 Bivalirudin(比伐卢定 ) Argatroban (阿加曲班) 水蛭素 维生素K拮抗剂华法林,间接凝血酶抑制剂 普通肝素 (UFH),不同分子量肝素混合 包括不同分子链 (10-50 糖类), MW (分子量) 范围: 3 30 kd 分子链长度影响抗凝剂药效和吸收 辅助因子: 抗凝血酶 (AT 或 ATIII) 肝素增强抗凝血酶活性至少达1000倍,间接凝血酶抑制剂 普通肝素 (UFH),作用机理: 通过与抗凝血酶（AT-）结合，抑制凝血酶原激酶的形成 能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用 能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。,普通肝素 作用机理: ATIII,肝素本身无抗凝活性! 肝素抵抗 抑制因子IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa 最有效的抑制: FIIa (凝血酶) 和 FXa,-,普通肝素 特性,代谢 肝 可逆性 有 (鱼精蛋白) 副作用: 肝素抵抗 肝素导致血小板减少症 (HIT),普通肝素 监测一,APTT:（内源性凝血旁路） 参考值为3045秒。 有效范围:比参照长1-1.5倍 敏感范围为0.1-1.0U/ml 缺点： 受多种因素影响，如不同的试剂、同一厂家不同批号，不同的测定仪器等。 对于高肝素水平的监测不够准确（测定值过高 ）,普通肝素 监测二,ACT (激活凝血时间)内源性凝血系统 参考值60-120秒。 特点： 使用全血，方法比APTT简化 有床旁仪器，方便、快速 缺点： 在1-5U/ml范围内与肝素浓度有较好的相关性 ACT在低抗凝水平与APTT或肝素浓度相关性较差,普通肝素 监测三,TEG R参数 参考值：是原来R值的1-2倍 过量：R20min 优点： 是否有肝素抵抗 能全面了解是否有出血 有功能 TEG肝素酶测试能检测出极低浓度(0.005 U/ml)的UFH,LMWH,DPD,TEG检测肝素的存在,绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 黑色 = 只有kaolin (K),R 值 KH = K 提示没有肝素存在,R 值 KH K 提示有肝素存在,普通肝素 其他监测,血小板计数 血红蛋白浓度和红细胞压积 凝血酶时间(TT ) 抗凝血酶活性(AT:A)测定 目的：避免出血,普通肝素对抗: 鱼精蛋白,MOA:与肝素形成离子键，从而中和肝素与ATIII粘附的能力 监测 ACT TEG 如果肝素存在 R,普通肝素 缺点,抗凝血剂对病人的作用因人而异 不能抑制已粘附在血块上的凝血酶 不能有效抑制凝血酶生成 肝素导致血小板减少症 (HIT)血栓症,间接凝血酶抑制剂 低分子量肝素 (LMWH),结构: 较短分子链肝素的混合，分子量平均4500d 代谢:肾 MOA: 与 ATIII相互作用，与普通肝素相同 FXa 抑制 FIIa 抑制 可逆的 鱼精蛋白 监测 要求临床检测 (抗-Xa活性) TEG,-,低分子量肝素 (LMWH) 特点,是UFH的酵解或降解产物,作用与UFH相同 对血小板结合的X有抵制作用,抗栓作用明显 分子量 6000D能使APTT略延长,一般不用监测 本品不作为溶栓药，但对溶栓药有间接协同作用。 产生抗栓作用时，出血可能性小。,-,低分子量肝素 (LMWH) 缺点,各种商品的平均分子量、抗a抗a比值不同，因而使每一商品制剂临床效果，适应症及安全性有差异，使用时应注意各种参数的说明。,-,低分子量肝素 (LMWH) 监测一,抗-Xa活性 参考范围0.51.1IU 中国人0.4-0.7IU 特点: 快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标 缺点: 暂无POCT,-,低分子量肝素 (LMWH) 监测二,TEG-R参数 特点: 与抗-Xa活性相关性好 对于低浓度(0.005-0.05 U/ml)的UFH ,TEG肝素酶测试的敏感性比抗FXa活性测试高 能在床边监测,-,用TEG分析仪监测Xa,Klein SM et al. Anesth Analg. 2000; 91:1091.,常用低分子量肝素,依诺肝素:可赛 达肝素钠:法安明 法拉西肝素:速避凝 戊糖 (FXa 抑制剂),直接凝血酶抑制剂,作用机理 与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用. 无辅助因子 抑制游离的或已粘附在血块上的凝血酶 作用时间 短(30-60 分钟) 与肾和肝的功能有关 无常规对抗剂 血制品 rFVIIa 监测 aPTT TEG,常规直接凝血酶抑制剂及代谢途径,水蛭素 rHirudin: Lepirudin (Refludan) 肾 比伐卢定 Hirulog (Bivaluridin, Angiomax) 肝 阿加曲班 Argatroban 肝,直接凝血酶抑制剂 口服 Ximelagatran希美加群,口服直接凝血酶抑制剂 可能替代 华法林 产生可预测的抗凝反应 目前处于第三阶段临床试验 SPORTIFF 试验 III, V (卒中预防) 预防手术后血栓栓塞 副作用: 肝脏毒性 因子Xa直接凝血酶抑制剂,常规直接凝血酶抑制剂 -监测,APTT 延长至正常对照的1.52.5为佳 缺点:高浓度效果差 其他方法: 蛇静脉酶凝结时间法（ECT) 凝血酶原诱导的凝结时间法( PiCT)-还可监测肝素.,TEG 监测比伐卢定,抑制凝血酶生成 -维生素K拮抗剂,香豆素 华法林 双香豆素维持47天，华法林维持25天,维生素K拮抗剂 Coumadin (warfarin),抑制与凝血因子有关的维生素合成 促凝因子减少: FVII, FIX, FX, 凝血酶原(FII) 抗凝因子增加: 因子C, 因子S 作用时间 长(7 天) 起效慢 副作用: 矛盾 出血 抗凝血剂效果 血栓 (因子C) 促凝血效果 监测 INR TEG,维生素K拮抗剂 监测,血浆凝血酶原时间（PT） 正常对照的12倍为宜 INR(国际标准化比率) PT标准化,香豆素治疗,范围: 10-14 min,并非所有凝血因子,凝血酶生成的衰减 血小板抑制,GPIIb/IIIa 抑制剂 仅用肝素: 减少凝血酶生成，但不抑制纤维蛋白形成 肝素+ GPIIb/IIIa 抑制剂:减少凝血酶生成，抑制纤维蛋白形成. 其它血小板抑制剂 ?,促凝血酶生成,促凝血剂,促凝血剂: R,促凝血酶生成药物 重组FVIIa 诺其,MOA:类似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 监测:TEG,基线,rFVIIa 治疗后,Hendriks HGD et al. Blood Coagul Fibrinol 2002; 13:309,促凝血酶生成 凝血酶原复合物(PCC),主要组成成分：凝血因子、 在频繁使用或长时间使用的情况下可能引起DIC或血栓症,促凝血酶生成 血制品,新鲜冰冻血浆FFP 用于凝血因子缺乏的病人 冷沉淀 主要用于因子、纤维蛋白原缺乏的出血病人,Anti-platelet agents: “no effect” need PlateletMapping Pro-platelet agents: MA,抗血小板治疗,目的: 抑制血小板聚集 阻止血小板粘附、活化/分泌和聚集，防止血栓形成,R,R,R,R,R,R,Second Messenger Pathways: cAMP PIP2,Ca2+,Ca2+,Phospholipid,Arachadonic acid,TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,Membrane Procoagulant activity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,粘附,聚集,分泌,活化,血栓,Inhibits platelet function,R,R,R,R,R,R,Second Messenger Pathways: cAMP PIP2,Ca2+,Ca2+,Phospholipid,Arachadonic acid,TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,Membrane Procoagulant activity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,血小板激活,- 90(+) 有拮抗剂 Thrombin 凝血酶是最有效的全激活剂,Inhibits platelet function,抗血小板药物,GPIIb/IIIa 抑制药：如ReoPro阿昔单抗, Aggrastat替罗非班, Integrilin依非替巴) TAX2受体抑制药：如Aspirin阿斯匹林 ADP受体抑制药：如Clopidogrel (Plavix)波立维，Dipyridamol (Persantine)潘生丁,常规抗血小板治疗的监测,血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT), 出血时间(bleeding time,BT) 血小板计数 缺点： 1.手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化 2.时间长 3.临床相关性差,抗血小板药物 ADP和TAX2受体抑制药,抗血小板药物 ADP受体抑制药,MOA 不可逆地抑制ADP 受体 起效 慢(1 hrs) 药物抵抗 抵抗剂: 输血小板？ 监测 TEG 血小板图 (ADP) 副作用 出血,TEG血小板图监测波立维,Net G = 3.5,Plavix 病人,有无出血风险?,有无血栓风险?,(MA = 49.9/G =5.0),病人支架后,Net G = 9.6,抗血小板药物 TAX2受体抑制药,MOA COX-1 受体抑制剂 不可逆地抑制 TXA2受体分泌（通过AA途径） 药物抵抗发生率0.4 30% 抵抗剂: 输血小板？ 监测 TEG 血小板图 (AA) 副作用 出血,阿司匹林325 mg 病人,病人抱怨有出血,阿司匹林85 mg,AA,ADP,抗血小板药物 血小板活化抑制剂,如潘生丁 MOA 提高cAMP水平 抑制血小板聚集 监测 TEG 血小板图 (ADP) 副作用 出血,病人潘生丁治疗,ADP,R,R,R,R,R,R,Second Messenger Pathways: cAMP PIP2,Ca2+,Ca2+,Phospholipid,Arachadonic acid,TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,Membrane Procoagulant activity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,血小板聚集,Inhibits platelet function,抗血小板药物 GPIIb/IIIa糖蛋白膜抑制剂,MOA 抑制GPIIb/IIIa受体抑制血小板聚集 监测 TEG 血小板图 (ADP) 副作用 出血,使用替罗非班病人,ADP,血小板促凝药, MA,促凝血酶生成药物 重组FVIIa 诺其,MOA:类似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 监测:TEG,血小板粘附,血小板粘附剂 -去氨加压素DDAVP (Desmopressin),MOA 刺激分泌/释放 vWF, FVIII, PGI2, tPA 促凝 促使血小板聚集和分泌 注意: 低血压, 纤溶 监测： TEG 不能,纤维蛋白溶解,纤溶常规监测,血浆纤维蛋白原(fibrogen,Fg) 含量降低，1.0g/L为危险指标 凝血酶时间(TT) 延长 纤维蛋白(原)降解产物(FDPs) 升高 D-二聚体(D-dimer,D-D) 升高 血小板计数和APTT,纤溶其他监测,纤溶酶原(plasminogen,PLG) 2-抗纤溶酶(2-antiplasmin, 2-AP) 纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP),溶栓后再栓塞的观察,如使用SK,UK,rt-PA,alteplase等后 纤维蛋白肽A(fibrin peptide A，FPA) 凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT),抗纤溶: LY30降低 促纤溶: LY30增大,促纤溶治疗 tPA (组织纤溶酶原激活剂）,如替奈普酶 MOA: 促使纤溶酶原转为纤溶酶 促使生成纤维蛋白 SOA: plasminogen 其效: 快 持续