细胞信号转导途径

*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,激素为什么只对“靶”起作用？ 靶细胞膜上或靶细胞内有激素的受体,第七章 细胞信号转导,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,受体的概念 受体（receptor,R）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的,能特异识别与结合化学信号分子,并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子.受体大多为糖蛋白,也有脂蛋白. 配体（ligand,L）:是指能与受体特异结合的生物活性分子.,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University, 配体与受体结合后，使靶细胞产生特定的生物效 应，这种配体称作激动剂（agonist） 虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应，这种配体称为拮抗剂（antagonist)，它可拮抗激动剂的作用 既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体，称作 部分激动剂(partial agonist)。 此外，有一类配体称为反向激动剂（inverse agonist）,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,配体与受体的结合有几个特点: 1.结合的饱和性 2.结合的高亲和性 3.高度专一性 4.结合的可逆性 5.可产生强大的生物学效应,二 细胞信号分子（配体）分类： 按化学结构分类： 1. 激素（hormone） 2. 细胞因子 (cytokine) 3. 神经递质 (neurotransmitter) 4. 气体分子 5. 血管活性物质 (vasoactive agent),按溶解性分类： * 脂溶性： 可进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。 * 水溶性： 不能进入细胞，与膜受体结合，通过胞内信使引起细胞的应答。,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,跨膜离子通道型受体结构示意图,配体,离子通道关闭,离子通道开放,细胞膜,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,(二) G蛋白偶联受体（七跨膜-螺旋型受体）,组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体,多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段 -螺旋,其氨基酸组成高度保守,*不同受体其N端、C端和第三内环区的氨基酸变化较大,结构与 功能 ：,C端位于此处,且与第三内环区构成 与G蛋白偶联的结构域,并通过G蛋 白传递信号,配体结合区,N端位于此处,细胞外区：,跨膜区：,细胞内区：,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,G蛋白受体结构模式图（七跨膜-螺旋型受体）,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,（三）催化型受体（单跨膜-螺旋型受体）,配体结合区，较大 每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构 （故称单跨膜-螺旋型受体）,带有受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）结构域， 如胰岛素受体、表皮生长因子受体 带有与非受体型TPK作用的结构域, 如生长激素受体、干扰素受体,组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体 结构与功能：,细胞内区：,跨膜区：,细胞外区：,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,具有内在酶活性的受体： 1.受体酪氨酸蛋白激酶系统 2.受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统 3.受体鸟苷酸环化酶系统 4.受体一氧化氮合酶系统,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,催化型受体结构模式图,非TPK受体型,TPK受体型,EGF：表皮生长因子,IGF-1：胰岛素样生长因子,PDGF：血小板衍生生长因子,FGF：成纤维细胞生长因子,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,部位：胞浆或胞核 信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等 结构与功能：有共同特征性结构域,即从受体的NC分别为 高度可变区：主要与调控特异基因表达有关 核转位及DNA结合区：与受体活化后向核内转移（核转 位）,并与特异的DNA序列结合有关 激素结合区：不同受体其结构有差异,使受体能选择性与 不同激素结合,（四）胞内转录因子型受体,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,胞内转录因子型受体结构示意图,高度可变区,核转位及DNA结合区,激素结合区,COOH,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,信号转导途径：,膜受体介导的信号转导途径 胞内受体介导的信号转导途径,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,共同特征： 细胞外的信息分子不进入靶细胞 信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来 触发细胞内的信号转导过程 需要第二信使 第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子. 第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子. 主要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等,五 膜受体介导的信号转导途径,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,通过第二信使介导的信号转导途径：,环核苷酸信号转导途径 * cAMP信号转导途径 * cGMP信号转导途径 磷脂酰肌醇途径 Ca2+信号转导途径 NO信号转导途径,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,1.cAMP信号转导途径 第二信使：cAMP 信号转导的级联反应：,（一）环核苷酸信号转导途径,信号分子受体G蛋白ACcAMP 蛋白激酶A效应蛋白/酶生理效应,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,cAMP信号转导途径的级联反应,AC,ATP cAMP,信号分子A,激动型受体,信号分子B,抑制型受体,GDP-Gi蛋白,GTP-Gi蛋白,+,-,+,5-AMP,PDE,PKA,调节基因表达,调节物质代谢,调节骨架蛋白,调节离子通透,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,（1）G蛋白, 定义： G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTP或GDP结合的,位于靶 细胞膜胞液面或胞浆中的特殊信号转导蛋白. 分类：按分子结构不同G蛋白可分为2大类： 异三聚体G蛋白：由、三种不同亚基构成,多种 小分子G蛋白：由1条多肽链构成,至少有50种 常见的G蛋白 功能 激动型G蛋白（Gs） 激活腺苷酸环化酶 抑制型G蛋白（Gi） 抑制腺苷酸环化酶 磷脂酶C型G蛋白（Gp） 激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University, 构象：G蛋白有2种构象：活化型与非活化型, 激活：信号分子作用于G蛋白偶联型受体后,受体变构,其G蛋白偶联结构域与细胞膜上的G蛋白相互作用,使亚基与亚基解离,且亚基发生鸟苷酸交换与1分子GTP结合而被激活.,GDP-,GTP-,+ ,非活化型,活化型,GTP,GDP,H2O,Pi,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,分布：腺苷酸环化酶（AC）分布于除成熟红细胞以外 的几乎所有组织细胞膜或胞液 分类：按其亚细胞定位不同,其同工酶可分为膜结合性 和可溶性两大类. 作用：催化胞液中的ATP生成cAMP,(2)AC与cAMP, AC,cAMP,ATP,5-AMP,AC,ppi,Mg2+,PDE,Mg2+,H2O,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University, cAMP,浓度：cAMP的浓度受控于AC与磷酸二酯酶（PDE） 作用：激活依赖cAMP的酶或蛋白质,胞液中的蛋白激酶A(PKA) Rap1GEF（Rap1的鸟苷酸交换因子）,如cAMP可激活,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,结构：PKA是种变构酶,由2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R）构成的四聚体（C2R2）,每个调节亚基上有2个cAMP结合位点. 激活：,(3) PKA,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,PKA作用： 催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰并导致其活性改变,从而产生了： 调节物质代谢 调节基因表达 调节离子通透性 调节细胞骨架蛋白功能,特定生理效应,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,信号分子受体/GCcGMP蛋白激酶G 效应蛋白/酶生理效应,信号转导的级联反应：,2. cGMP信号转导途径,鸟苷酸环化酶（GC） 作用：催化GTP转变为cGMP 主要分布于心血管组织、小肠,其信 息分子为心房肽、脑钠肽、C类钠肽等 主要分布于脑、肝、肾、肺等,其信 息分子为NO,第二信使：cGMP,类型：,膜结合型GC：,可溶性GC：,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,蛋白激酶G（PKG） 激活物：cGMP 作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化修饰,使其功能或活性改变,产生生理效应,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,第二信使： 脂类衍生物：DAG（二酰基甘油） IP3 （1，4，5-三磷酸肌醇） 信号转导途径： 信号分子受体Gp蛋白或TPKPI-PLC DAG PKC效应蛋白/酶生理效应,（二）磷脂酰肌醇途径,使得细胞质中的钙离子浓度增加,IP3,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,PI-PLC（磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C） 部位：胞液 作用：,PI-PLC,PIP2（磷脂酰肌醇4,5-二磷酸）,DAG + IP3,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中 种类：已发现的多达12种同工酶,按结构和对激活剂依赖的不同可分三组亚型: 第一组：经典PKC,受DAG和Ca2+激活 第二组：新PKC,仅需DAG激活 第三组：非典型PKC,需IP3激活 作用：催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰,而产生效应,PKC（丝氨酸/苏氨酸）,激活：,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,1.第二信使：Ca2+ 2.级联反应：,（三）Ca2+信号转导途径,电信号或化学信号钙通道胞液Ca2+ CaMCaM-PK效应蛋白/酶生理效应,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,如PKC、PI-PLC、PLA2,生理效应,3.钙结合蛋白,钙调节酶：,无酶活性的钙受体蛋白:,如钙调蛋白（CaM）肌钙蛋白C等,直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质 间接作用：激活CaM-PK,使效应蛋白 磷酸化修饰,CaM：,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,4.NO 激活鸟甘酸活化酶系统，产生cGMP， 再活化PKA,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,（一）酪氨酸蛋白激酶（PTK） 受体型的和非受体型的：Jak-STAT途径 （二）丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 PKA、PKG、PKC、丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPK）等,通过相关蛋白激酶的信号转导途径,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,MAPK通路： MAPK的激酶的激酶（MAPK3） 激活 MAPK的激酶（MAPK2）激活 MAPK 1.MAPK从核质转至核内，对核内转录因子磷酸化修饰 2.活化胞质中Rsk激酶活化，后者进入核，调控基因转录,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院 School Pharmacy of Yantai University,信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)2D3及视黄酸等 受体分布：胞液或/和胞核 级联反应：,六 胞内受体介导的信号转导途径,信号分子