化学合成药物的工艺研究.doc

化学合成药物的工艺研究第一节 概述1第二节 反应物的浓度与配料比3第三节 反应溶剂和重结晶溶剂9第四节 反应温度和压力19第五节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验25第一节 概述在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。（1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。（3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。（2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。（3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。反应条件和影响因素（7个方面）：（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。（2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。（4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。（6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。（7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）规定的条件下进行。另：还应当提到的是环境保护和三废防治。在进行合成药物工艺研究时，必须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。另：在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。第二节 反应物的浓度与配料比（1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。基元反应是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学动力学上为二级反应。 在反应过程中，碳氧键（C-O）的形成和碳卤键（C-X）的裂解同时进行，化学反应速率与伯卤代烷和OH-的浓度有关，这个反应实际上是一步完成的。（2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级反应。这个反应实际上是分两步完成的，反应的第一步（慢的一步）是叔卤代烷的离解过程：反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历程（SN1）。由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度。一、化学反应过程（1）化学反应分类：化学反应按照其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。（2）简单反应：由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应；（3）复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。有机化学中简单反应在是极为少见的，多数都是复杂反应，包括可逆反应、平行反应和连续反应等。无论是简单反应还是复杂反应，一般都可以应用质量作用定律来计算浓度和反应速率的关系。即温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质的瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如，按质量作用定律，其瞬间反应速率为：各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数。1. 单分子反应在反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比。属于这一类反应的有：热分解反应（如烷烃的裂解），异构化反应（如顺反异构化），分子内重排（如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。2. 双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，即为二级反应，反应速率与反应物浓度的乘积成正比。在溶液中进行的大多数有机化学反应属于这种类型。如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成等），取代反应（饱和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基a位的取代等）和消除反应等。3. 零级反应若反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。这是一类特殊的反应。4. 可逆反应可逆反应是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：若乙酸和乙醇的最初浓度各为CA及CB，经过t时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，则该瞬间乙酸的浓度为（CAx），乙醇的浓度为（CBx）。按照质量作用定律，在该瞬间：正反应速率 = k1 CAx CBx逆反应速率 = k2 x2两速度之差，便是总的反应速率。页：5在计老师书中，该公式没有负号存在，请核正。已修改可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对这类反应，可以用移动平衡的办法（除去生成物或加入大量的某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液（9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6%CH3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。利用影响化学平衡移动的因素，可以使正逆反应趋势相差不大的可逆平衡向着有利的方向移动。对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看起来是不可能的，但是，既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。尽管在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；也就是说，在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势，但若按照化学平衡移动原理，设法将水除去，就可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。生产上就是利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠的。5. 平行反应平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：若反应物氯苯的初浓度为a，硝酸的初浓度为b，反应t时，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x、y，其速度分别为dx/dt，dy/dt，则反应的总速度为两式之和。式中，-dC/dt反应物氯苯或硝酸的消耗速率。若将两式相除则得(d x/d t) / (d y/d t) = k1/ k2，将此式积分得x / y = k1 / k2。这说明级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度及时间无关。也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。例如上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35 : 65 = 1.0 : 1.9。对于这类反应，显然不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。但是，有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物的浓度，有时也加速了副反应的进行。所以，应选择最适当的浓度，以统一矛盾。例如在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：若将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。因此，苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。二、反应物浓度与配料比的确定必须指出，有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态平衡的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要采取各种措施来提高产物的生成率。合适的配料比，在一定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。一般可以从以下几个方面来考虑。（1）凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。（2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。最适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内。例如在磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一个重要的中间体，它的收率取决于反应液中氯磺酸页：8HOSO2Cl是否应是磺酰氯？应为氯磺酸与硫酸的浓度比。氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对于ASC（3-2）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0：4.8时，ASC的收率为84%；当分子比增加到1.0：7.0时，则收率可达87%。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用了较为经济合理的配料比，即1.0：4.55.0。（3）倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。例如催眠药苯巴比妥（phenobarbital，3-3）生产中最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，反应在碱性条件下进行。由于脲在碱性条件下加热易于分解，所以需使用过量的脲。（4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。例如氟哌啶醇（haloperidol，3-4）的中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶页：8该化合物的名称是否应是4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶？应为1,2,5,6-四氢吡啶，可由对氯-a-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成噁嗪中间体，再经酸性重排制得。这里副反应之一是对氯-a-甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1,3-二氧六环化合物：这个副反应可看作是正反应的一个平行反应；为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量。目前生产上氯化铵的用量是理论量的二倍。页：9这里是指用量为理论用量的一倍，还是理论用量的百分之一百多？改为理论量的二倍（5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。如在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。所得乙苯由于乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进第二个乙基。如不控制乙烯通入量，就易产生二乙苯或多乙基苯。所以在工业生产上控制乙烯与苯的摩尔比为0.4：1.0左右。这样乙苯收率较高，过量苯可以回收、循环套用。此外，还必须重视反应机理和反应物的特性与配料比的关系，如Friedel-Crafts酰化反应，在无水三氯化铝作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，再水解生成相应的产物。反应中无水三氯化铝的用量要略多于1：1的摩尔比，有时甚至用1：2，这是因为反应中生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝。对于新反应，拟订反应物浓度和配料比的经验性规则为：使用2%10%的反应物浓度和1.0：1.1的摩尔比，作为试探性反应条件。第三节 反应溶剂和重结晶溶剂在药物合成中，绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的，溶剂还是一个稀释剂，它可以帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞的机会，从而加速反应进程。采用重结晶法精制反应产物，也需要溶剂。无论是反应溶剂，还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学反应或在重结晶条件下，溶剂应是稳定而惰性的。尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组成部分，并在化学反应过程中发挥一定的作用，但是总的来说，尽量不要让溶剂干扰反应，也就是说，不要在反应物、试剂和溶剂之间发生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。一、常用溶剂的性质和分类1. 溶剂的极性溶剂的极性常用偶极矩（m）、介电常数（e）和溶剂极性参数ET页：10请核实Et的大小写，正斜体，T是否是E的下标？应为ET（30）等参数表示。偶极矩（dipole moment, m）：用以指示一个中性分子中电荷分配的常数。等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电量q。矢量，自负电荷指向正电荷。单位是米库仑或德拜，1D=3.33810-30 Cm。有机溶剂的永久偶极矩值在018.510-30 Cm （05.5 D）之间，从烃类溶剂到含有极性官能团（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶剂，偶极矩值呈增大趋势。当溶质-溶剂之间不存在特异性作用时，溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列，在很大程度上取决于溶剂的偶极矩。介电常数（dielectric constant, e）：同一电容器在真空时的电熔于某一物质作为电介质的电容的比值。介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值。介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，它随着分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。有机溶剂的介电常数e值范围为2（烃类溶剂）到190左右（如二级酰胺）。介电常数大的溶剂，可以解离，被称为极性溶剂，介电常数小的溶剂被称为非极性溶剂。由于偶极矩（m）和介电常数（e）具有重要的互补的性质，根据有机溶剂的静电因素EF（electrostatic factor），即e和m的乘积，对溶剂进行分类颇有道理。根据溶剂的EF值和溶剂的结构类型，可以把有机溶剂分为四类：烃类溶剂（EF = 02）、电子供体溶剂（EF = 220）、羟基类溶剂（EF = 1550）和偶极性非质子溶剂（EF50）。虽然偶极矩和介电常数常作为溶剂极性的特征数据，但是如何准确表示溶剂的极性，是一个尚未完全解决的问题。研究溶剂的极性，目的在于了解其总的溶剂化能力，用宏观的介电常数和偶极矩来度量微观分子间的相互作用力是不准确的，例如，位于溶质附近的溶剂的微观分子，其介电常数要低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数，这是因为在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。人们试图用一些经验参数来给溶剂的极性下定义，以得到一个更好的表示溶剂极性的参数。即选择一个与溶剂有依赖性的标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系。现在应用较多的溶剂极性参数是ET（30），这个溶剂极性参数基于N-苯氧基吡啶盐染料（染料No.30，3-5）的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况。可以根据下式来计算ET（30）值：ET (30) (kcal/mol) = hcn页：11 N = 2.85910-3(cm-1) (3-11)式中，h普朗克常数；c光速； n引起电子激发的光子波数页：11光波一般用希腊字母表示，此处是否特定以v表示? n 上应有横线，表示这个染料在不同极性溶剂中的最大波长吸收峰，是由*跃迁引起的；NAvogadro常数。由此，可将溶剂的ET（30）值简单地定义为：溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料（染料No.30）的跃迁能，单位为kCal/mol。用染料 No.30作为标准体系的主要优点是：它在较大的波长范围内均具有溶剂化显色行为，如二苯醚中，= 810 nm，ET（30）= 35.3；水中，= 453 nm，ET（30）= 63.1。不同溶剂中染料No.30的溶剂化显色范围多在可见光的范围内，如丙酮溶液呈绿色，异戊醇溶液呈蓝色，苯甲醚溶液呈黄绿色。溶液颜色变化的另一特色是：几乎可见光的每一种颜色都可由适当的不同极性的溶剂的二元混合物产生。由此，ET（30）值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性特征的方法，目前已测定了100多种单一溶剂和许多二元混合溶剂的ET（30）值。2. 溶剂的分类将溶剂分类的方法有多种，如根据化学结构、物理常数、酸碱性或者特异性的溶质-溶剂间的相互作用等进行分类。按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂（protic solvent）和非质子性溶剂（aprotic solvent）两大类。质子性溶剂含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数（e）15，ET（30） = 4763。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。偶极矩（m）和介电常数（e）小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将介电常数（e）在15以上的溶剂称为极性溶剂，介电常数（e）在15以下的溶剂称为非极性溶剂。非质子极性溶剂具有高介电常数（e 1520）、高偶极矩（m 8.34 x 10-30 Cm ）和较高的ET（30）（4047），非质子极性溶剂有醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类（如二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。非质子非极性溶剂的介电常数低（e 1520），偶极矩小（m CHCl3 C6H6，这三种溶剂的介电常数（20 oC）分别为10.7、5.0，2.28。这是因为离子或极性分子在极性溶剂中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E页：14一般自由焓以H表示，G表示自有能，请核正，同时其上角的加号是指？，一般说来，如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低H页：14G是指什么？，相当于活化能增高H，降低反应速率（图3-2a）。当过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低H，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（图3-2b）。 图3-2 溶剂化与活化能的关系示意图页：14此处图不清楚，是否可参考计老师一版中的。改变溶剂能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应，活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究结果表明，其反应速率随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中的反应速率为1，则在乙醚中的相对反应速率为120，在苯、氯仿和硝基甲烷中的相对反应速率分别为37、13000和111000。在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以加快或减缓化学反应速率。在某些极端的情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速109倍之多。2. 溶剂对反应方向的影响溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率85.2%；硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率98%。苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应，在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代物。若在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。3. 溶剂对产品构型的影响溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例也不同。Wittig试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反（syn，anti）异构体。通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要产物。实验表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。例如丙醛与Wittig试剂的反应，DMF为溶剂，顺式产物占96%；苯为溶剂，产物均为反式体。这个原理已在昆虫激素的生产工艺中得到应用。梨小食心虫性外激素由顺-8-十二烯醇乙酸酯（3-6）和反式异构体（3-7）组成，当反式异构体（3-7）含量在10%左右时，诱蛾活性最高。旧生产工艺先分别合成顺、反两种异构体，再按一定比例混合。路线冗长，操作繁杂。应用Wittig反应合成梨小食心虫性外激素，通过控制反应溶剂和条件，使产物中的顺式构型产物占88%，田间实验表明具有最大的诱蛾活性。人工甜味素天冬甜精（aspartame，3-8）的合成以氨基保护的天门冬酸酐（3-9）与苯丙氨酸甲酯（3-10）为原料，经氨解反应制得，产物多为1位羧基成酰胺产物（3-11），但含有少量4位羧基成酰胺产物（3-12）；（3-12）味苦，且不易除去。Albini等人研究发现影响两种产物比例的主要因素是催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应。以非极性溶剂（1,2-二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）为反应溶剂，在低浓度下（0.02 mol/L）反应，分子内氢键较强，（3-11）的收率在85%左右；但如果加入三乙胺， （3-11）的收率显著降低7。4. 溶剂极性对化学平衡反应的影响溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以1,3-二羰基化合物为反应物的反应收率。1,3-二羰基化合物，包括b-二醛、b-酮醛、b-二酮和b-酮酸酯等，在溶液中可能以三种互变异构体形式同时存在：二酮式（3-13a）、顺式-烯醇式（3-13b）和反式-烯醇式（3-13c），开链的1,3-二羰基化合物难于以反式-烯醇式（3-13c）存在。不考虑反式-烯醇式时，酮式-烯醇式的平衡常数KT可以用下式表示：KT = 烯醇式 / 二酮式在溶液中，开链的1,3-二羰基化合物实际上完全烯醇化为顺式-烯醇式（3-13b），这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。环状的1,3-二羰基化合物能够以反式-烯醇式（3-13c）存在。通常，当二酮式较氢键缔合的顺式-烯醇式具有更大的极性时，其酮式/烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性。下面以化学制药工业上常用的原料乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮为例进行探讨。1H-核磁共振谱法测得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数（表3-1）表明：这些1,3-二羰基化合物在非质子非极性溶剂中具有较高的烯醇式含量，在质子性溶剂或者极性非质子性溶剂中烯醇式含量较低。表3-1 在各种溶剂中乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数1溶剂介电常数（D）乙酰乙酸乙酯乙酰丙酮KT烯醇式（%）KT烯醇式（%）气相20.000.744311.792正己烷1.880.643919.095苯2.280.19168.089纯溶质15.700.081734.381甲醇32.700.06262.874乙酸6.150.01922.067 1. 332，浓度0.1M。2. 40。在非质子非极性溶剂中酮式和烯醇式的比例与气相条件下得到的数值相近。原则上，当1,3-二羰基化合物溶于非极性溶剂时，顺式-烯醇式的比例较高；增加溶剂极性，平衡移向二酮式。在两种互变异构体中烯醇式是极性比较小的一种形式，烯醇式异构体的分子内氢键有助于降低羰基的偶极之间的斥力。此外，当溶剂分子间的氢键与1,3-二羰基化合物分子内氢键不发生竞争时，分子内氢键使烯醇式稳定的作用将变得更为明显。这样，当溶剂极性增强时，伴随着分子间氢键的形成，烯醇式含量降低。2-异丙基-5-甲氧基-1,3-二氧六环（3-14）的顺反异构体平衡自由能差与溶剂有关，如表3-2。表3-2 在各种溶剂中5位甲氧基顺反异构体平衡自由能差溶剂G（kJ. mol-1）溶剂G（kJ. mol-1）正己烷-4.44甲苯-2.97四氯化碳-3.77四氢呋喃-2.72丙酮-1.42氯仿-0.67硝基苯-0.84甲醇-0.13乙醚-3.47乙腈+0.04 三、重结晶溶剂的选择应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。药物微晶化（micronization）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。如利尿药螺内酯（spironolactone）微晶化处理后，20 mg微粒的疗效与100 mg普通制剂的疗效相仿，服用剂量减少4/5。有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。如合成抗菌药呋喃妥因（nitrofurantoin）主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用较大结晶制成剂型，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。因此，重结晶法精制药物时，必须综合考虑药物的剂型和用途等。还要注意重结晶产物的溶剂化（solvates）问题，如果溶剂为水，重结晶产物可能含有不同量结晶水，这种含结晶水的产物被称为水合物（Hydrates）。如氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。同样，药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和疗效就可能有差别。如氟氢可的松（fludrocortisone）可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度有关。例如棕榈氯霉素（chloramphenicol palmitate）有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B及无定型为有效。原因是口服给药时B及无定型易被胰脂酶水解，释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰脂酶所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过10%。又如H2受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine），采用不同的溶剂结晶可制得不同的的晶型，它们的熔点、红外吸收光谱和X射线衍射谱不同，其中A型疗效最佳2。再如法莫替丁有A、B两种晶型，口服生物利用度分别为46.82%和49.10%3,4。理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，如图3-3所示A线。斜率小的B线和C线，相对而言不是理想的重结晶溶剂。图3-3 药物溶解度与温度关系示意图选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。对于含有易形成氢键的官能团（如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物来说，它们在水、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。但是，如果官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度可能有很大变化。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化合物。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，对于第一类溶剂页：19这一段中，溶剂的一二三分类是否需要说明一下？，如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，由于它们不可接受的毒性和对环境的有害作用，应尽量避免使用。乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等第二类溶剂由于其固有的毒性，必须在药品生产中限制使用，如在工艺中使用这两类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准；第三类溶剂，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃等，则根据GMP管理及生产的需要来合理使用。在合理选择溶剂的基础上，根据所用溶剂的毒性及对环境的影响程度而采取一定的防范措施，并注意溶剂的回收与再利用。第四节 反应温度和压力一、反应温度反应温度的选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。常用类推法选择反应温度，即根据文献报道的类似反应的反应温度初步确定反应温度，然后根据反应物的性质作适当的改变，如与文献中的反应实例相比，立体位阻是否大了，或其亲电性是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验。如果是全新反应，不妨从室温开始，用薄层层析法追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。当然，理想的反应温度是室温，但室温反应毕竟是极少数，而冷却和加热才是常见的反应条件。常用的冷却介质有冰/水（0oC）、冰/盐（-10 oC -5 oC）、干冰/丙酮（-60 oC -50 oC）和液氮（-196 oC -190 oC）。从工业生产规模考虑，在0 oC或0 oC以下反应，需要冷冻设备。加热温度可通过选用具有适当沸点的溶剂予以固定，也可用蒸汽浴（100 oC）、控温油浴将反应温度恒定在某一温度范围。如果加热后再冷却或保温一定时间，则反应器须有相应的设备条件。选择最佳反应温度，应先了解温度与活化能、反应速率及反应平衡之间的关系。Arrhenius经验式k=AeE/RT (3-12)式中，k反应速率常数；A表现频率因子页：20这其中Z是否指表观频率因子？已修改；eE/RT指数因子；E活化能；R气体常数；T温度。指数因子eE/RT一般是控制反应速率的主要因素。指数因子的核心是活化能E，而温度T的变化，也能使指数因子变化而导致k的变化。活化能是反应物发生化学反应难易程度的表征，无法改变。在生产过程中通过改变温度来控制反应速率，E值大小反映反应温度对速度常数k的影响程度。E值大时，升高温度，k值增大显著。若E值较小时，温度升高，k值增大但不显著。温度升高，一般可以使反应速率加快，例如由对硝基氯苯生成对硝基苯乙醚的反应，温度升高，k值增加。表3-3 对硝基氯苯乙氧基化反应速率与温度的关系T/oC60708090100k/L. mol-1. h-10.120.300.761.825.20根据大量实验数据归纳总结得到VantHoff经验规则，即反应温度每升高10 oC，反应速率大约提高12倍。如以kt表示t oC时的速度常数，kt+10表示t+10 oC时的速度常数，则kt+10/kt = g，g为反应速率的温度系数，其值约为12。温度对反应速度的影响是复杂的，归纳起来有四种类型，详见图3-4。图3-4 不同反应类型中温度对反应速率的影响I般反应；II爆炸反应；III催化加氢或酶反应；IV反常反应第I种类型，反应速率随温度的升高而逐渐加快，它们之间呈指数关系，这类化学反应最为常见，可以应用Arrhenius公式求出反应速率的温度系数与活化能之间的关系。第II类属于有爆炸极限的化学反应，这类反应开始时温度影响很小，当达到一定温度时，反应即以爆炸速度进行。第III类是酶催化反应及催化加氢反应，在温度不高的条件下，反应速率随温度升高而加速，但到达某一温度后，再升高温度，反应速率反而下降。这是由于高温对催化剂的性能有着不利的影响。第IV类是反常的，温度升高，反应速率反而下降，如硝酸生产中一氧化氮氧化生成二氧化氮的反应。显然Arrhenius公式不适用于后三种情况。温度对化学平衡的关系式为：logK = -H/2.303RT + C (3-13)式中K平衡常数；R气体常数；T绝对温度；H热效应；C常数。从上式可以看出，若H为负值时，为放热反应，温度升高，K值减小。对于这类反应，一般是降低反应温度有利于反应的进行。反之，若H为正值时，即吸热反应，温度升高，K值增大，也就是升高温度对反应有利。即使是放热反应，也需要一定的活化能，即需要先加热到一定温度后才开始反应。因此，应该结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热和溶解热等）和反应速率常数等数据，找出最适宜的反应温度。现用下例说明确定最适宜反应温度的一种方法。在磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，3-15）生产中，中间体3-氨基-5-甲基异噁唑（3-16）是由5-甲基异噁唑-3-甲酰胺（3-17）页：22317在17页中名称为5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，请核对改正。已修改经Hoffmann降解反应制得的，最合理的工艺是将原料（3-17）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到180oC的管式反应器中，以800 1000 ml/min的流速通过反应器使反应完成，收率可达95%左右。这个工艺条件就是根据其反应原理通过化学动力学计算而获得的12。在低温条件下，5-甲基异噁唑-3-甲酰胺（3-17）溶于次氯酸钠水溶液中，几乎可定量地生成中间体（3-18），在低温下由（3-17）水解生成（3-19）数量极微，可忽略不计。因此，Hoffmann降解反应可简化为：由（3-18）生成（3-16）是一个连续反应，并伴有生成（3-19）的平行反应，各步反应均为一级不可逆反应，各步反应的速度常数为k1，k2，k3。以logk对1/T作图，均呈直线关系。按照Arrehenius反应速率方程式，可得出各步反应速率常数和活化能。k1 = 1018.1 - 7200/T （L/min） E1=137.75 （kJ/mol）k2 = 1017.6 - 7000/T （L/min） E2=133.98 （kJ/mol）k3 = 1012.1 - 5350/T （L/min） E3=104.68 （kJ页：23卡作为能量单位已被废除，请统一替换为焦。已修改/mol）从这些数字，又可以计算出各种温度下的最高收率。可以看出，反应温度愈高，收率也愈高。为了提高Hoffmann降解反应产物（3-16）的收率，必须使平行反应的速度常数比（k1/k3）较大。现以104oC（反应液的沸点），140oC及180oC三个反应温度，求出各步反应的k值作一比较，估算Hoffmann降解反应的最佳温度。104 oC：k1 = 1018.1 - 7200/377 = 1018.1 - 19.1 = 0.10k2 = 1017.6 - 7000/377 = 1017.6 - 18.6 = 0.11k3 = 1012.1 - 5350/377 = 1012.1 - 14.2 = 0.00793140 oC：k1 = 1018.1 - 7200/413 = 1018.1 - 17.4 = 5.02k2 = 1017.6 - 7000/413 = 1017.6 - 16.9 = 5.02k3 = 1012.1 - 5350/413 = 1012.1 - 13.9 = 0.159180 oC：k1 = 1018.1 - 7200/453 = 1018.1 - 15.9 = 158k2 = 1017.6 - 7000/453 = 1017.6 - 15.4 = 142k3 = 1012.1 - 5350/453 = 1012.1 -11.8 = 2.0由计算结果看出，在不同温度，k1k2k3104 oC：k1/k3=0.1/0.00795=12.6140 oC：k1/k3=5.02/0.159=31.6180 oC：k1/k3=158/2=79通过对Hoffmann降解反应的动力学分析，可以得出结论，即反应温度升高，反应速率相应增大，在高温条件下不利于副反应的进行。因此应将反应液尽快加热至所需要的反应温度，而不宜缓缓加热。根据这些要求，制定出传热面积大的管道反应工艺。温度控制是生产过程中的重要问题，温度不仅影响反应速率，而且影响产量，在一些情况下温度对这两者的影响是相反的。对于复杂反应，可以从温度变化对反应速率及产量（转化率）的影响来讨论最佳温度；如一定转化率下，将反应总速率对温度变化作图，曲线上出现极值，曲线的最高速率点所对应的温度即为该条件下的最佳温度。在工艺研究中，常采用均匀设计法和正交设计法对影响反应收率的多种因素进行考察，找出主要因素及其最佳值，优化反应条件。例如，3-碘代甲基头孢菌素（3-21）化学活性高、有一定的实用价值，可