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微刺激和自然周期IVF 在卵巢低反应患者的应用,南京医科大学第一附属医院 临床生殖科 刘嘉茵,Doubts about its methods, especially over endocrinology, concern its complexity and its expense. IVF has spread worldwide since its beginnings in the UK, but its current practice, termed routine IVF, is being challenged by simpler routines. IVF技术从英国开始已经遍布世界，但目前所谓的“常规IVF”技术因其超内分泌状态、复杂、昂贵，为更简单的技术所挑战。 这些简单的IVF技术包括自然周期IVF，微刺激周期IVF，和卵母细胞体外成熟IVF（IVM）。,试管婴儿之父 2010年Nobel医学奖得主 Robert Edwards 教授,Reproductive BioMedicine Online， 2007, 15（1）:106-119,IFFS 教育委员会主席 Dr. Cooke Ian D.,无论对于保险支付或自行支付的IVF治疗，都必须认真考虑提供低成本的方案。这是未来辅助生殖生育技术的未来方向。 现代常规IVF治疗忽视患者的感受。冗长的刺激时间，多次的注射，频繁就诊，过度的监测，造成患者强大的压力和焦虑，迫使一些患者退出治疗。 Verberg MFG et al, Hum Rep, 2008, 23:2050-5. 高性价比的IVF治疗方案包括另外两个指标：适时+患者至上。 Van Empel IWH et al, Hum Rep, 2008,23:1242-5.,Cooke ID, IFFS 20th Congress on Fertility and Sterility, 2010,50年后中国人口的平均年龄将高于美国,全世界妇女的生育年龄都在推迟,20%的妇女到35岁才生育第一个孩子； 建立事业 等待配偶关系稳定 渴望经济上的保障 以为“试管婴儿”能解决一切问题,女性生育年龄的延迟是全球不孕症率升高的首位因素，对促排卵和ART的需求增加。,女性生育年龄和卵母细胞质量,目前对卵巢低反应患者无有效的治疗,大剂量Gns的刺激 低剂量GnRH-a降调 GnRH-a的Flare-up方案（短方案或超短方案） GnRH-A的方案 添加rLH和HMG方案 生长激素 预处理方案：OC, 雌激素，抗氧化剂，DHEA，等。 微刺激和自然周期方案,目前为止，这些方案或不能提高低反应患者的妊娠率，或尚需要进一步的RCT研究证据。,在2-6个周期的IVF/ICSI治疗中，先后移植了10个以上的良好胚胎，未获怀孕者。 Tan BK et al, BIOG, 2005,112:773 3个IVF/ICSI治疗周期，合理数量的优质胚胎移植后，未获怀孕者。 Gurgan T and Demirol A, IFFS 20th Congress on Fertility and Sterility, 2010.,反复失败的IVF/ICSI周期（RIF）,可能有多个因素涉及IVF/ICSI的反复失败，包括内膜，配子和胚胎。,常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育,动物实验证明外源性Gn刺激对卵子和胚胎的不利影响,在啮齿类动物的大量研究中已经证明外源性大剂量Gns的卵巢刺激干扰和延迟小鼠胚胎的发育潜能。 Ertzeid G & Storeng R，Journal of Reproduction and Fertility，1992, 96: 649655. Van der AI & DHooghe T， Human Reproduction，2001,16:12371243. 对小鼠胚胎表面结构的研究证明卵巢刺激的囊胚细胞和微绒毛数目比自然周期明显减少。 Champlin AK et al, Biology of Reproduction,1987, 36: 439444. 更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色体异常的比例，姐妹染色体交换频率增加4倍，提示卵巢刺激诱导DNA损伤的机会增加。 Elbling L & Colot M， Mutation Research, 1985, 147: 189195.,外源性GnS刺激对人卵子和胚胎的作用,回顾性研究比较了自然周期和刺激周期，没有发现人的胚胎在卵裂速度，发育潜能和胚胎碎片等形态学指标的差异。 Ziebe S, et al, Human Reproduction, 2004, 19:14571460. Ng EH, et al, Human Reproduction, 2000, 15: 250255. Ng EH, et al, Journal of Assisted Reprod & Genet, 2003, 20: 186191. 但是暴露于高剂量Gns后，卵母细胞的成熟和减数分裂不良导致非整倍体比例增加。 Hodges CA, et al, Human Reproduction, 2002, 17: 11711180. 近期的观察，提示在刺激周期胚胎形成中染色体不稳定性增加，导致嵌合性和单亲本染色体的比例异常升高。 Vanneste E, et al. Nature Medicine, 2009, 15: 577583.,IVF刺激周期造成染色体异常率增加,一些研究报道了人IVF的早期胚胎阶段的非整倍体和嵌合型染色体比例增加。 Munne S, et al, Human Reproduction 1997, 12: 780784. Katz-Jaffe MG, et al, Fertility and Sterility 2005, 84: 634643. 超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色体非整倍体比例均显著增加。 Verberg MF, et al, Human Reproduction Update, 2009, 15:1329. 比较两组不同剂量的FSH刺激方案，高剂量组的胚胎非整倍体比例显著增加。 Baart EB, et al, Human Reproduction, 2007, 22: 980988.,卵巢刺激对卵子和胚胎印记基因的影响,人类卵母细胞的甲基化基因印记的改变可能与卵巢刺激有关，DMRs (Angelman syndrome), KCNQ1OT1 (BeckwithWiedemann syndrome)和PEG1/MEST (SilverRussel syndrome) 基因甲基化缺陷疾病发生在IVF子代。 Lawrence LT & Moley KH, Semin Reprod Med, 2008, 26: 143152. 造成DMRs 的母源性基因 (PEG1) 和父源性基因 (H19)的 DNA甲基化基因印记在小鼠和人的刺激周期卵母细胞中均发生改变。 Sato A, et al, Human Reproduction, 2007, 22: 2635. Snrpn 和 H19 印记基因在小鼠的胎盘中单等位表达提示与卵巢刺激有关 。 Fortier AL, et al, Human Molecular Genetics, 2008,17:16531665,IVF刺激周期对内膜的生物学影响,在卵巢刺激下，孕酮水平在黄体早期很高，接着在黄体中期急剧下降。组织学和扫描电镜的研究一致认为，腺体成熟延迟和间质发育提早。 排卵前雌激素和少量孕酮下调了黄体期的内膜雌、孕激素的受体，并出现内膜生化学的改变。 Bourgain C. et al, Hum Reprod. 2003, 9:515522 Kolibianakis EM et al, Fertil Steril 2003, 80:464466 Giudice LC, Hum Reprod Update, 2003, 9:223235 许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵巢对Gn高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。 Fauser BC, et al, Trends Endocrinol Metab. 2003,14:236242 Simon C, Trends Endocrinol Metab 2003 14:197199,自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达,基因芯片方法对自然周期和刺激周期黄体期和种植窗子宫内膜的调控因子表达分析： COH和自然周期在LH/HCG+1+9的基因表达是很相似的。 但是在LH/HCG+7的种植窗阶段基因表达有很大差别。,Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, November 2008, 93(11):45004510,IVF刺激周期对胎儿丢失率的影响,ART周期的各种围生期并发症明显增加，和高多胎妊娠率以及不孕的疾病背景相关。一些研究提示，ART本身，包括卵巢刺激，可能对围生期产生不利影响。 Kapiteijn K, et al, Human Reproduction, 2006, 21: 32283234.,自然周期和IVF刺激周期的胎儿丢失率和活产率比较。,2019/4/24,17,可编辑,温和刺激和微刺激的定义和差别,18,共同的目标： 减轻药物对卵巢的刺激； 降低药物刺激的副作用； 防治卵巢过度刺激综合征； 降低IVF成本； 提高患者治疗的舒适度； 预防治疗的退出； 追求单胎、足月妊娠；,温和刺激主要以低剂量Gns为主； 配合低剂量激动剂或拮抗剂； 减少药物注射的不适； 降低OHSS的发生率； 微刺激主要以克罗米芬为主； 仅获极少的卵母细胞数； 完全不发生OHSS； 更接近自然周期的特征；,微刺激方案用于卵巢低反应患者,Teramoto and Kato(2007)报道一个用CC+HMG/rFSH微刺激促排行IVF/ICSI的大规模的（44345周期）研究结果。,19,低反应患者IVF/ICSI的治疗策略,年龄42岁 Day3 FSH 12u/L AFC 4 枚 前次长方案反应不良,常规短方案 IVF/ICSI,微刺激方案 IVF/ICSI,自然周期 IVF/ICSI,13个周期,1个周期,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）,微刺激自然周期IVF/ICSI的选择和准备,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）,微刺激周期IVF/ICSI方案,1 3 8 12 14 17 28,FSH20 u/L E280 pg/L 卵泡直径8mm,B超检测排卵 E2水平测定,卵泡直径15mm E2300pg/L/卵泡 GnRH-a 0.2mg 皮下 消炎痛栓25mg 肛栓,超声下经阴道取卵 黄体酮 + 雌激素 （肌注，阴道，口服）,胚胎移植 内膜8mm胚胎冷冻 HCG2000 U/3天 肌注,测血HCG 确定是否妊娠,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）,自然周期IVF/ICSI方案,1 3 8 12 14 17 28,FSH20 u/L E280 pg/L 卵泡直径8mm,B超检测排卵 E2水平测定,卵泡直径15mm E2300pg/L/卵泡 GnRH-a 0.2mg 皮下 消炎痛栓25mg 肛栓,超声下经阴道取卵 黄体酮 + 雌激素 （肌注，阴道，口服）,胚胎移植 HCG2000 U/3天 肌注,测血HCG 确定是否妊娠,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）,微刺激和自然周期周期IVF/ICSI患者的临床结局,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.1 2010.9）,微刺激周期IVF/ICSI患者的一般情况,* = 未获卵或未授精 或未受精 或未移植,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.9）,微刺激周期IVF/ICSI的临床结局,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.9）,自然周期IVF/ICSI患者的一般情况,* =未获卵或未授精 或未受精 或未移植,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.9）,自然周期IVF/ICSI的临床结局,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.9）,各周期序数微刺激和自然周期IVF/ICSI的临床结局,南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.9）,小 结,诱导排卵的IVF治疗已经发展到一个转折阶段，一个返璞归真的、安全、有效、价廉、舒适和简化的自然周期IVF治疗时代令人期待； 动物实验和临床研究的结论提示：促排卵周期的IVF的配子和胚胎的形态学和细胞分子学、子宫内膜容受性、围生期