课件：抗生素相关知识.pptx

,抗菌药物临床合理应用,1,2019,-,抗感染药物(anti-infective agents) 是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。,概 念,2,2019,-,抗生素(antibiotics)： 原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。 抗菌药物(antibacterial agents): 指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）,3,2019,-,作用机理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,4,2019,-,主要青霉素品种,5,2019,-,5,青霉素,2019,-,6,头孢菌素类特点与主要药品,7,2019,-,第一代头孢菌素特点,1. 抑制细菌细胞壁合成，具有杀菌作用。 2. 与青霉素类相比，特别对产青霉素酶的金葡菌、 痢疾杆菌、流感杆菌有较强活性。 3. 抗溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属、流 感嗜血杆菌的活性不如青霉素类。 4. 对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、绿脓假单胞菌、 沙雷菌属无效。,8,2019,-,第一代头孢菌素特点,5. 对青霉素酶稳定，易被广谱-内酰胺酶分解 6. 若干品种个性： (1) 头孢硫脒抗肠球菌属活性较常用的头孢菌素强 (2) 头孢噻吩在体内被代谢，生成低活性产物 (3) 头孢噻啶有一定肾毒性。,9,2019,-,第一代头孢菌素,10,2019,-,1. 抗革兰阳性菌活性与第一代相似或稍弱。 2. 抗革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、吲哚阳性变形杆 菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属活性较第一代强。 3. 头霉素类衍生物头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 对产ESBLs菌、厌氧菌等有强大的作用。 4. 头孢孟多、头孢替安、头孢克洛对青霉素酶稳定， 但可被广谱-内酰胺酶分解；头孢呋辛和头霉素类 衍生物对青霉素酶、广谱-内酰胺酶都稳定。,第二代头孢菌素的特点,11,2019,-,第二代头孢菌素 1. 头孢烯类化合物,12,2019,-,2. 头霉素(7-甲氧基头孢菌素)类,注射用 (3种) 头孢西丁(cefoxitin) 头孢美唑(cefmetazole) 头孢替坦(cefoxitin),13,2019,-,第三代头孢菌素的特点,抗金葡菌等革兰阳性菌活性不如第一、二代，但头孢唑喃、 氟氧头孢除外。 2. 对革兰阴性菌作用优于第二代： 抗革兰阴性菌活性普遍增强。 抗菌谱扩展到对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆 菌属、沙雷菌属与拟杆菌属。 头孢他啶、头孢哌酮、头孢咪唑、头孢吡胺对绿脓假单胞 菌有效，头孢他啶活性最强。,14,2019,-,第三代头孢菌素的特点,3. 多数品种对广谱-内酰胺酶稳定，但可被超广谱 -内酰胺酶分解。 4. 若干品种个性： (1)头孢地嗪兼具免疫调节作用 (2)头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡胺经胆汁排泄多 (3)头孢噻肟、头孢曲松向脑脊液移行好 (4)头孢曲松半衰期长，可一天一次给药 (5)结构中含有四唑基的头孢可引起V-K缺乏 （6）头霉素类和氧头孢烯类对产超广谱-内酰胺 酶（ESBLs)菌有强大活性。,15,2019,-,1. 头孢烯类化合物,第三代头孢菌素,(10种),16,2019,-,第三代头孢菌素 (续),2. 头霉素类化合物 头孢米诺(cefiminox) 头孢拉腙(Cefbupirazone) 3. 氧头孢烯类化合物 拉氧头孢(latamoxef) 氟氧头孢(flomoxef) 4.抗绿脓杆菌感染专用 头孢磺啶(cefsulodin),17,2019,-,第三代口服头孢菌素 (8种),18,2019,-,第四代头孢菌素特点,1. 易穿过细菌外膜，扩散至周质，维持高浓度 2. 对青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高 3. 低-内酰胺酶亲和性与诱导性 4. 抗菌谱广，抗G菌作用与第三代头孢菌素相似增强 5. 与第三代头孢菌素相比增强了抗G菌活性,特别对链球菌 属、肺炎链球菌等有很强活性, 6. 对染色体介导和部分质粒介导的AmpC酶稳定。,19,2019,-,第四代头孢菌素,20,2019,-,各代头孢菌素的抗菌活性,21,2019,-,-内酰胺酶抑制剂作用特点,克拉维酸（Clavulanic acid）是从链霉菌的培养液中分离得到。克拉维酸为广谱酶抑制剂，不但能抑制、和型-内酰胺酶，保护抗生素；而且能影响淋球菌等少数细菌生长 舒巴坦(Sulbactam)为半合成，对金黄色葡萄球菌和多数G-杆菌产的-内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用。浓度在2ug/ml时对、和型-内酰胺酶有较强抑制作用。其抑酶谱比克拉维酸广。 他唑巴坦(Tazobactam) 在舒巴坦的结构上引进了一个三氮唑环而得。对Tem-1、Tem-2、OXA-2、OXA-3有强大的抑制作用，对ESBLs作用很强。它与舒巴坦和克拉维酸一样，均为不可逆性-内酰胺酶抑制剂。,22,2019,-,各国应用-内酰胺酶抑制剂制剂,23,2019,-,碳青霉烯类抗生素,24,2019,-,碳青霉烯类,1 为超广谱B-内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌均 有强大的抗菌活性； 2 对细菌产生的 -内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定，但对嗜麦芽窄食单胞菌产生的含锌B-内酰胺酶不稳定； 3 体内分布广，在许多常见感染部位均能达到有效浓度； 4 可广泛应用于各种严重细菌感染； 5 易产生菌群失调和二重感染（如真菌感染）；,25,2019,-,碳青霉烯类抗生素,广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌均有抗菌活性 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔 的速度更快 稳定：对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,26,2019,-,碳青霉烯类抗生素,抗G+球菌活性 帕尼培南亚胺培南 厄他培南，比阿培南美罗培南 抗肠杆菌科细菌活性 美罗培南 厄他培南，比阿培南亚胺培南，帕尼培南 抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南 亚胺培南帕尼培南，比阿培南 抗不动杆菌活性 亚胺培南美罗培南 厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性较差,27,2019,-,大环内酯类抗生素,28,2019,-,大环内酯类抗生素的分类 (1) 结 构 分 类 代表性药物 外 文 名 红霉素 erythromycin 甲基红霉素 clarithromycin 14元环 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素 flurithromycin 地红霉素 dirithromycin 15元环 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin,29,2019,-,大环内酯类抗生素的分类 (2) 结构 分 类 代表性药物 外 文 名 白霉素类 吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素类 交沙霉素 josamycin 麦迪霉素类 麦迪霉素 midecamycin 16元环 醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素类 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 蔷薇霉素类 罗沙米星 rosamycin,30,2019,-,大环内酯类适用人群特点,1、年龄范围广：包括小儿、成人、老年患者； 2、孕妇、哺乳期妇女； 3、对-内酰胺类过敏患者； 4、对-内酰胺类耐药的革兰氏阳性球菌等感染； 5、肾功能不良者。,31,2019,-,临床应用,1、呼吸道感染：大环内酯类被推荐为院外获得性上呼吸道感染首选药。对某些急性支气管炎、肺炎等也为有效药物。 2、泌尿生殖系统感染： 可用于淋球菌性尿道炎、衣原体尿道炎、梅毒等性传播疾病的治疗 3、皮肤软组织感染：疖、蜂窝组织炎、痈、棒状杆菌属引起的红癣,32,2019,-,大环内酯类副作用,1、胃肠道：上腹不适、恶心、腹痛、腹泻等。以红霉素最多见，而新红霉素衍生物、螺旋霉素胃肠道反应较少而轻微。 2、肝脏：红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应 3、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如 静滴红霉素乳酸盐。,33,2019,-,药物不良相互作用,该类药中14元环药物因抑制肝微粒体细胞色素P450酶，故对其它经肝代谢药物，如茶碱类、卡马西平、华法林等药物清除率降低。与上述药物合用时可能致其血药浓度升高，而产生相应不良反应或中毒症状。,34,2019,-,喹诺酮类,35,2019,-,喹诺酮在体外抗菌活性方面的差异,肺炎链球菌 吉米沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星 厌氧菌 莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 革兰氏阴性杆菌 莫西沙星、加替沙星等新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性甚至还不如环丙沙星,36,2019,-,37,2019,-,氨基糖苷类抗生素的共同特点,1、水溶性好，性质稳定。 2、抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性，某些药物对结核分支杆菌及其它分支杆菌属亦有作用。 3、其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。 4、细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。,38,2019,-,5、血清蛋白结合率低，大多低于10%。 6、胃肠道吸收差，肌注后大部分经肾脏以原型排出。 7、具有不同程度肾毒性和耳毒性（包括前庭功能损害或听力损害）并可有神经肌肉接头的阻滞作用。 8、有较明显的PAE。 9、与内酰胺抗生素有协同效应。,39,2019,-,氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素分类 1、小单胞菌产生的药品：链霉素、庆大霉素类、卡那霉素类 2、链霉菌产生的药品： 西梭霉素类、福提霉素,40,2019,-,氨基糖苷类抗生素 全身给药后毒性反应相对频数,41,2019,-,氨基糖苷类抗生素耳毒性,使用任何一种氨基糖苷类抗生素均可导致前庭及听觉功能的损伤。血浆内的药物可弥散到内耳内淋巴液及外淋巴液中，使前庭器内及耳蜗内感觉毛细胞发生退行性变性和永久性听力丧失。这类毒性作用是随药物剂量及用药时间而变化的，一旦听力丧失即使停药也不能恢复。,42,2019,-,耳蜗毒性的早期症状是高音调的耳鸣，甚至在停药后仍持续数日至两周，但这阶段的损害仍是可逆的。前庭毒性作用的临床症状是持续1-2天的头痛，继之以迷路功能损害，表现为恶心、呕吐及平衡功能失调，闭目时坐、立困难，眼聚焦及阅读发生障碍，直至共济失调。,氨基糖苷类抗生素耳毒性,43,2019,-,停药后这些症状可存在12-18月后逐渐消失，但大部分患者有不同程度的后遗症。前庭功能失调多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素；耳蜗神经损害多见于卡那霉素、阿米卡星。,氨基糖苷类抗生素耳毒性,44,2019,-,氨基糖苷类抗生素肾毒性,接受氨基糖苷类抗生素连续几天以上的人约826%会发生不同程度的、可逆的肾脏损害。主要原因是药物在肾脏的蓄积以及对肾近曲小管细胞的亲和性。可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞、尿量减少或增多，进而发生肾功能减退、氮质血症等。肾毒性的大小次序为卡那霉素/西索霉素庆大霉素/阿米卡星妥布霉素链霉素。,45,2019,-,氨基糖苷类抗生素神经肌肉阻滞,本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和结合钙离子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。这类反应以链霉素和卡那霉素较多发生，其他品种也偶见。患者原有肌无力症或对接受过肌肉松弛药者更易发生。,46,2019,-,氨基糖苷类抗生素 药物相互作用对耳毒性的影响,1、与强利尿药（如呋塞米-速尿、依他尼酸等）联合应用可加强耳毒性。 2、与其它耳毒性的药物（如红霉素等）联合应用可加强耳毒性。 3、如与有肾毒性药物（如头孢菌素类）联合应用可加强耳毒性。 4、与肌松剂或有此种作用药物（如地西绊等）合用，可使神经-肌肉阻滞作用加强。,47,2019,-,5、本类药与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可能增强，但毒性也相应增强。 6、青霉素与氨基糖苷类药物联合应用可对耐药肺链、绿链及部分肠球菌有效。WHO推荐用于小儿ARI防治中重症肺炎。,氨基糖苷类抗生素 药物相互作用对耳毒性的影响,48,2019,-,糖肽类抗生素 主要品种： 万古霉素（vancomycin) 去甲万古霉素(norvancomycin) 替考拉宁 （teicoplanin) 达托霉素（Daptomycin) 晚霉素 （Evernimicin),49,2019,-,糖肽类抗生素 抗菌特点及耐药性： 具有独特的抗菌作用（对MRSA、肠球菌、难辨梭状芽孢杆菌等有强大的抗菌活性），临床用量有所增加； 治疗剂量便可发生严重不良反应（如耳毒性、肾毒性、神经系统毒性、局部刺激症状等）,50,2019,-,采用高纯度制剂有助于减少不良反应 与静脉输液速度相关的不良反应：红人综合征 药物浓度不超过5mg/ml 滴注时间不超过1000mg/60min 耳肾毒性 肾功能损害及年长患者应调整剂量 必要时监测血药浓度 峰浓度20-40ug/ml：超过80ug/ml时出现耳毒性 谷浓度5-10ug/ml：超过15ug/ml肾损害发生率增高 尽量避免与其他肾毒性药物联用,万古霉素应用中不良反应的控制,51,-,肾替代治疗对万古霉素的影响,腹膜透析不能清除万古霉素 血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型 低流量血液滤过：3-4hr透析期中万古霉素清除量10% 高流量血液滤过 滤过期可清除1/3 但在滤过期后10-12小时可逐步反跳达透析前值的90%，应在透析后10-12小时监测血药浓度以决定是否补充剂量,52,-,恶唑烷酮类 1、主要品种：利奈唑烷 2、特点：为一新化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。 对葡萄球菌属、肠球菌属和链球菌属具有强大的抗菌作用， Linezolid 静脉用药对MRSA所致院内肺炎的治疗，获得与万古霉素相仿疗效,53,2019,-,54,利奈唑胺副作用,1、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症）。 2、对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查， 尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的， 和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的， 或患慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。,骨髓抑制,-,四环素类 土霉素 (Terramycine) 金霉素 (Chlortetracycline) 甲烯土霉素 (Metacycline) 四环素 (Tetracycline) 强力霉素 (Doxycycline) 美诺