XX药科大学技术转让项目.doc

中国最大的管理资源中心(大量免费资源共享)1.抗真菌新药-硫色（满）缩氨基硫脲类化合物（化学药品注册分类1）适应症抗真菌项目简介目前，世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成，从而达到抑制真菌的目的。但是，严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗真菌药物共同的缺陷。 最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过对半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究，开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。 项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的设计及合成工作，发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结构，其中脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲类化合物的活性最高。 因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。 项目已完成的工作内容（1）硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通，合成工艺已初步得到完善。（2）已设计并合成了30余个硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物，确证了它们的化学结构。（3）已完成了15个化合物的体外抗真菌活性的测定，初步发现其中的2个化合物活性较好，与对照药酮康唑相当。下一步工作计划i.继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量。力求发现抗真菌活性更高的新化合物。ii.继续进行化合物的体外抗真菌活性测试，根据测试结果对化合物的构效关系做初步研究。iii.申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利。iv.继续化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本。v.对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、Ames实验，为进一步开发性研究创造条件。vi.寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究。本项目的特色与创新之处 本项目所要设计、合成的目标化合物结构目前还没有文献报道，以半胱氨酸蛋白酶作为抗真菌药物的作用靶点，通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也属抗真菌药物研究的全新领域。因此，本项目的研究必将对我国研发具有自主知识产权的抗真菌药物起到推动作用。 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，对其在其它方面的生物活性（如抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。 项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）。2.青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类1）适应症抗疟疾项目简介青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认，如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳定，使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广。青蒿酮是青蒿挥发油中的主要成分,青蒿酮结构相对较简单，人工合成法较易获得。具有关资料报道,青蒿酮的药效比此前的抗疟药高2030倍，并有很好的耐药性，且该药起效快。 有关病理学研究结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡。显然半胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白酶作为抗疟药研究的靶点，有望克服抗疟药的耐药性问题。 本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结构拼合起来，即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物设计与药物化学相关知识相结合的方法，通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现抗疟活性更好的化合物，为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提供研究基础。项目预期目标1.项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域。2.化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利，并可申请国家新药基金的进一步资助，并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据。3.目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自主知识产权的抗疟新药。4.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。5.研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，共同研究它们对其它其他半胱氨酸蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。6.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）。3.Mozavaptan（化学药品注册分类1） 适应症用于充血性或慢性心力衰竭。项目简介Mozavaptan为新型V2受体拮抗剂，具有尿水排泄作用，能够提高血Na+浓度，产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束。取得的主要成果：在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成Mozavaptan 的工艺路线，通过对Mozavaptan 的合成工艺研究，取得以下成果：（1） 优化了关键中间体-N-(2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯的合成工艺，考察了反应配比以及温度对反应的影响，并且对后处理进行了优化，确定了以乙醚、石油醚的混合溶剂重结晶。使收率达75%，比文献提高了16%。（2） 完善了4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯、4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸及4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，首次报道其性质，为 Mozavaptan的合成开创了有益的探索。（3） 4-溴丁酸乙酯的后处理中改变溴化氢气体的进气方式，显著提高了反应收率，在后处理中，使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反应的发生。转让方式临床前研究资料或实验室合成工艺。 4.一类抗癌新药血管生成抑制剂PTK787 （化学药品注册分类1）适应症前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。项目简介PTK787是由Novartis 和Schering AG合作开发的强效选择性VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，目前处于期临床，用于前列腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌等的治疗。PTK787耐受性很好，对动物体重和行为没有影响，组织学检验也没有观察到可能的靶器官毒性。所有试验结果都证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药。PTK787是目前临床研究进展最为迅速、安全有效的药物，本项目通过选择合成路线，合成出PTK787，进行结构确证，并考察其合成工艺，最终使收率达到最佳。项目知识产权状况（是否申请专利）被世界专利WO98 35,958涵盖，没有中国专利。生产使用条件以苯并呋喃酮和4-吡啶甲醛为原料，经取代、肼解、氯代、胺解和成盐等反应，得到PTK787，总收率26.0%。市场及经济效益预测大量试验结果证明PTK787是一个强效安全、耐受性好、药代动力学性质优良的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可以长期口服给药，且迄今没有中国专利，因此，具有良好的市场前景及开发价值。 目前进度已完成结构确证、质量标准、急性毒性研究等临床前研究工作。5.氟酰褪黑素片（化学药品注册分类1）适应症肿瘤辅助药，免疫调节剂项目简介氟酰褪黑素，经化学合成得到的化合物。该化合物经三步反应完成，总收率8%。产品具有免疫调节活性。通过吞噬细胞吞噬功能测试，溶血素及溶血空斑实验，玫瑰花结实验、迟发超敏反应实验，以及淋巴细胞转化、白介素II释放观察免疫功能。使用正常动物和环磷酰胺致免疫低下模型动物研究表明：氟酰褪黑素增强吞噬细胞的吞噬能力。提高小鼠循环抗体水平，对脾细胞中抗体生成反应均有明显的促进作用，显著增加环磷酰胺抑制动物的循环抗体水平及小鼠脾细胞中抗体生成，对ConA刺激的脾细胞增殖有易化作用，促进IL-2产生。提高玫瑰花环形成率，增强抗原诱导的迟发超敏反应。恢复环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的玫瑰花环形成率及迟发超敏反应水平。对免疫低下动物有很好的保护作用。因此，氟酰褪黑素有希望成为一个合成免疫调节剂，用于肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的治疗。肿瘤、老年慢性气管炎、感冒等免疫低下疾病的人群每年有几亿人发病，急需棉衣调节剂治疗，但目前由于缺少免疫调节剂，使得这些疾病得不有效的治疗。临床上常用的免疫调节剂只有两类：一是生物制品，一是中药，如干扰素、白介素、黄芪多糖、香菇多糖等，这些药物要么贵、要么疗效不确实、要么给药途径不方便，不便于长期应用。氟酰褪黑素是化学合成免疫调节剂，价格便宜、效果确实，可以口服，其作用与干扰素、白介素相当。因此，其具有十分广阔的市场前景。项目知识产权状况（是否申请专利）已申请专利生产使用条件生产设备需要多功能反应罐和分离设备，片剂生产线，包装设备。制备工艺已经成熟。市场及经济效益预测按每年有1000万人服用200天氟酰褪黑素，每天用2片，其用量每年就是40亿片，如果每片售价定2元，则销售潜力为80亿元，其中，原料成本为0.01元，其他各种费用算0.19元，则每片药的利润为1.8元，估计年利润为36亿元。目前进度完成合成工艺、制剂工艺、质量标准、药效、急毒研究。报价临床前资料的完成需研究经费500万元。6.新型非甾体抗炎药Darbufelone原料药及制剂（化学药品注册分类1.1）适应症用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。项目简介Darbufelone是美国Warner-Lambert公司研制的，用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的一种新型非甾体抗炎药物，是一种5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，目前正处于期临床研究阶段。国外有专家预测，这种具有双重抑制作用的新药Darbufelone上市后的销售额将达到3亿美元，有望成为重磅炸弹型药物。炎症是一种常见病、多发病，对于炎症的治疗多选用非甾体抗炎药（NSAIDs），但长期应用NSAIDs会引起胃肠道特别是胃粘膜的损害，据统计，目前近25%的NSAIDs治疗者会发生胃溃疡，在美国，每年有10万多人因此而住进医院，其中12%-15%因该副作用而死亡。研究表明NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于对环氧化酶-2（COX-2）的抑制，药物对COX-2的选择性越强，胃肠安全性越高。Warner-Lambert公司研制的Darbufelone是5-脂氧化酶和环氧化酶-2双重抑制剂，是潜在的止痛和抗炎特性的花生四烯酸代谢抑制剂，在独立酶分析试验中，Darbufelone对COX-2的选择性是COX-1的150倍，是一种长效的药物，健康人体的药代动力学表明Darbufelone在给药100mg以下药代一级动力学呈线性关系，在1，5，10，30，50或100mg剂量下，Cmax和AUC(0-)值都与剂量成正比，分别是0.02-1.0ml/l和1.8-131mgh/l,达峰时间tmax是2.8-8.0h,平均消除半衰期t1/2是95.6-139h。Darbufelone的胃肠道数据来自b期研究，涉及259名类风湿性关节炎患者，他们被随机指定分成四个治疗组:每日一次服用Darbufelone20mg、每日一次服用Darbufelone10mg、每日两次服用萘普生500mg、或者服用安慰剂。胃十二指肠内窥镜观察表明，10mg Darbufelone组与安慰剂组相同，没有患者发生溃疡，相比之下，在为期6周的研究中，用萘普生治疗的患者4名发生了胃溃疡。此药已于2001年进入期临床。项目知识产权状况（是否申请专利）可以申请合成工艺中国专利。生产使用条件无高温、高压、催化氢化等苛刻条件。市场及经济效益预测非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗。近几年发展起来的COX-2选择性抑制剂有效地降低NSAIDs的胃肠道副作用，是一类新型的NSAIDs。NSAIDs主要是通过抑制COX进而阻断PGs生合成过程来实现其抗炎作用的，选择性抑制剂COX-2能有效地治疗炎症，同时避免或减轻由于抑制维持人体正常生理功能所必需的COX-1而导致的副作用。据来自Decision Resouces的报告非甾体抗炎药市场展望的预测，在1998-2008年的十年间最新一代的非甾体抗炎药选择性COX-2抑制剂的销售额，在世界的七个领先市场（美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙）将促进整个非甾体抗炎药品种类的增长，每年将增长11.9%，将从1998年的38.0亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%，而常规的非甾体抗炎药的销售额将从1998年的28.0亿下降到2008年的19.2亿美元。目前国外上市的COX-2抑制剂有Merck公司的Vioxx（rofecoxib），有报道2000年该药销售额达3.7亿美元，Searle公司的Celebrex（Celecoxib）的2000年销售额增长了78%，达26亿美元，这两个药被广泛视为巨型炸弹型药物。除此之外，关节炎最多处方的是萘普生、双氯灭痛、布洛芬。有报道目前正处于期临床的COX-2和5-脂氧合酶双重抑制剂Darbufelone对其他酶系统的附加作用可以提供比特异性COX-2抑制剂如Celebrex和Vioxx更强的作用，有望成为重磅炸弹型药物，受市场利益的驱使，Merck公司准备推出第二代COX-2抑制剂。目前我国市场销售的非甾体抗炎药大约有18个品种，属于COX-2抑制剂的有美洛喜康、尼美舒利等，销售形势看好。目前进度我们利用一年多的时间打通了Darbufelone的合成路线，并且完善了工艺条件，制备了足够量的样品，目前已经完成临床前的药效、一般药理、急毒、致突变、制剂、质量标准，正在进行生殖毒性、药代、长毒等方面的研究工作，寻求合作企业共同开发该项目。7.泰妥拉唑原料药及制剂（化学药品注册分类1.1）适应症H+,K+-ATP酶抑制剂，用于治疗消化性溃疡，包括胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合性溃疡、反流性食管炎、佐一艾氏综合症等疾患。项目简介泰妥拉唑是一种新型胃H+/K+-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)。该药由日本东京田边公司、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发。已在日本提交上市申请。消化性溃疡是一种常见的多发病,包括。世界性分布，估计约有10-12%人口一生中患过此病。美国每年有400万人次患消化性溃疡,主要是由吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起。八十年代末推出一种新型抗溃疡药物,即H+，K+-ATP酶抑制剂,它作用于胃酸分泌的最后一个环节H+,K+-ATP酶,因此可以抑制组胺、胃泌素和乙酰胆碱刺激膜受体产生酸。相继有抗溃疡药奥美拉唑(Omeprazole)、 兰索拉唑（Lansoprazole）、泮妥拉唑钠问世，其中以奥美拉唑最为畅销。开发泰妥拉唑具有以下几方面优势：H+,K+-ATP酶抑制剂与传统的抗酸剂，抗胆碱能药物及组胺H2受体相比，具有疗效高起效快、作用范围广、副作用小等优点,特别是该药治愈率高、治疗周期短、可以消除难治性溃疡危象。本品和奥美拉唑一样，对消化性溃疡较组胺H2受体拮抗剂有“明显优势的疗效”，可能成为溃疡病的一线治疗药。本品药理研究结果表明：口服给药泰妥拉唑0.2mg/Kg 7天比奥美拉唑和兰索拉唑更显著，更有效地抑制组胺诱导的胃酸分泌，其抑酸活性为奥美拉唑的7倍。一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在60，相对湿度75%的条件下考察8天，奥美拉唑分解后只剩下30%有效成分，而泰妥拉唑这一数据为77%，因此开发泰妥拉唑，其良好的稳定性弥补了奥美拉唑这一缺陷。本品价格便宜，适合国内大规模生产和使用。依据该合成路线，原料立足于国内，合成原料成本较低。约20000元/Kg(实验室小试成本核算)，制剂成本大约0.15元/片(含10mg/片/日),奥美拉唑的服用剂量为20mg/片/日,在我国现售价为17元/片。相比较开发该药可取得较大的经济效益和社会效益。项目知识产权状况（是否申请专利）可以申请合成工艺中国专利。生产使用条件无高温、高压、催化氢化等苛刻条件。市场及经济效益预测有专家预测胃溃疡总的发病率约占人口的10-20%。由于该药与同类药相比,其抑制H+/K+-ATP酶活性更强,对各种消化性溃疡均有效,其稳定性较同类药明显提高。因此此药具有巨大的市场前景。1国际市场美国消化性溃疡病患者约10%，美国发病率男性为10%,女性为5%,年发病400万人次；德国溃疡病患者约12.3%。现已批准上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑（1988年上市）、兰索拉唑（1992年上市）、泮妥拉唑（1994年上市）以及雷贝拉唑（1998年上市）。这类药物一经上市即迅速成为抗消化性溃疡的主力军，欧美一些国家把质子泵抑制剂药作为消化性溃疡的首选药。据国外资料报告，ASTRA公司的质子泵抑制剂奥美拉唑（商品名为洛赛克），1996年即成为世界头号畅销药，销售额达34亿美元，2001年销售额达60亿美元。泰妥拉唑作为奥美拉唑更新换代产品，各方面表现出了独特的优势。因此开发新型的质子泵抑制剂泰妥拉唑具有良好的市场前景。2国内市场我国根据少数地区调研，消化性溃疡发病率4.54%。随着我国社会发展,环境变迁,人口结构以及人们生活方式的变化,主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高,成为一种常见病和多发病,给患者带来极大的痛苦,导致患者生活质量下降. 我国上海市居民消化性溃疡的发病率为4.54%,占上海居民胃肠疾病发生率30.23%；北京、四川、辽宁等省市消化系统疾病发生率为23.66%。基于这些原因,消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到重视. 因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注,并成为目前药物研究开发的热点和重点之一。在我国质子泵抑制剂药物奥美拉唑和兰索拉唑已被列入国家基本药物。相信各方面表现出了独特优势的泰妥拉唑会具有很好的市场前景。目前进度已制备足够量样品，完成了药理毒理、质量标准研究，稳定性考察，制剂研究等工作。正在优化合成工艺条件，寻求合作企业共同开发该项目。8.新复方降糖药（化学药品注册分类1.3）适应症糖尿病项目简介糖尿病是严重威胁人民健康的常见病和多发病，无论在发达国家还是在发展中国家，糖尿病的发病率都在逐年上升。从世界卫生组织公布的数据来看，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，且据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，患者增幅最快的地区为亚洲和非洲（我国现有患者3000多万，每年还要新增数百万）。糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世界各国密切关注的重大公共卫生问题之一，糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿瘤疾病之后的第三号杀手。因此，研制和开发新的治疗糖尿病的药物是当前医药界的重点之一。糖尿病大致可分为两种类型：型糖尿病为胰岛素依赖性疾病；是因为胰岛素分泌不足引起的，必须补充胰岛素以维持血糖正常。型糖尿病是非胰岛素依赖性疾病；患者的胰岛素分泌水平并不低，因为体内的胰岛素抵抗作用致使胰岛素的敏感性下降，不能与受体正常结合发挥调节血糖的作用。后者占患者总数的85%以上，必须依靠非胰岛素类降糖药物治疗。双胍类降糖药如二甲双胍、苯乙双胍等是临床上常用的首选药物。但是，这类药物对肝、肾等器官有毒性，限制了它的应用范围。同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用，其他患者长期服用也受限制。该类药物价格便宜深受患者欢迎，降低其毒副作用以满足患者长期服用的需求，是当务之急。本发明将具有细胞保护作用的天然成分牛磺酸（现已经可以合成，）与降糖药物二甲双胍（）组合成复方制剂-新复方降糖药（MT）。MT具有降血糖、增加胰岛素敏感性的作用，并与二甲双胍比较，增加胰岛素敏感性能力强于二甲双胍，降血糖效果优于二甲双胍，对胆固醇、甘油三脂的调节作用也强于二甲双胍。MT对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠-胰岛细胞的病理组织学研究（通过观察病理切片）结果表明：它对四氧嘧啶所致的-胰岛细胞损伤有一定的修复作用，此作用是目前市售的降糖药中所不具备的作用。以上结果表明：MT有可能成为具有治疗糖尿病作用的一类新药。新复方降糖药是一个快速降糖药物，灌胃和静脉注射两条给药途径的急性毒性试验结果表明，复方降糖制剂低于单方制剂，有显著性差异。复方制剂九个月Beagle犬长期毒性试验没有发现与药物有关的毒性反应。由于二甲双胍疗效确切，使用人群广，其新的制剂不断涌现，如一日一次的控释制剂、新的组方等。最近美国的研究结果表明，那些有多囊卵巢症的妇女，如果服用二甲双胍，她們患上妊娠糖尿症的几率，从31%降至35，整整十倍！這個研究还有一个很重要的发现，即是二甲双胍沒有导致胎儿发育不正常，也沒有胎儿因为妈妈服用二甲双胍而血糖过低，证明二甲双胍适用于怀孕妇女。牛磺酸的生理功能：牛磺酸又名牛胆碱、牛胆素，按结构命名氨基乙磺酸，是体内一种P氨基酸，属于非蛋白质氨基酸。牛磺酸不能和其它氨基酸结合成蛋白质，而是以游离形式存在或和胆汁酸形成复合物，大量摄取牛磺酸未见有任何副作用。主要分布在兴奋性较高的组织如神经系统、肌肉组织、视网膜及淋巴细胞和血小板中。牛磺酸主要由食物供给，也可在体内合成。人体内若缺乏牛磺酸，各器官系统都会受到影响。特别是婴幼儿，会出现生长及发育迟缓、视网膜功能紊乱等，成年人或老年人缺乏则与心血管系统如高血压、糖尿病等密切相关。牛磺酸是婴幼儿生长发育的必需氨基酸。处方中的牛磺酸可能还会减少糖尿病患者的相关病变，如视网膜、神经系统等。项目知识产权状况（是否申请专利）该复方药已经申请专利，专利登记号为：200410021164.9生产使用条件无须特殊条件，片剂、胶囊等口服制剂车间即可。市场及经济效益预测由于糖尿病患者人数多，需要终身服药，其市场及经济效益非常可观。目前进度已经完成80%的工作。报价临床前（包括专利独家使用费）1000万。9.氟尿嘧啶乙酸-右旋糖苷高分子前体药物及其制剂（化学药品注册分类1.3）适应症抗肿瘤项目简介氟尿嘧啶是一类广谱、高效的抗肿瘤药物。临床上主要用于消化道癌、皮肤癌等的化疗。在体内缺少组织特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织具有较大的毒副作用。氟尿嘧啶乙酸作为氟尿嘧啶的衍生物，具有一定的抗肿瘤作用，毒副作用明显降低。为了降低氟尿嘧啶的毒副作用，提高治疗指数，合成了氟尿嘧啶乙酸-右旋糖苷高分子前体药物。此剂型可以口服给药，利用多糖类物质在酸性条件下稳定，在中性或弱碱性条件下易降解的特点，实现氟尿嘧啶的结肠靶向，实现结肠癌的靶向化疗。项目知识产权状况独立知识产权生产使用条件符合GMP的生产车间。目前进度已完成临床前研究。10. 伊曲康唑乳膏剂（化学药品注册分类2）适应症 伊曲康唑 (Itraconazole)为第二代三唑类合成广谱抗真菌药，其抗菌谱广，适用于浅表真菌感染，如体癣、股癣、脚癣、手癣、头癣、甲癣、花斑糠疹、阴道念珠菌病、真菌性角膜炎等。项目简介由于伊曲康唑乳膏剂属伊曲康唑的外用制剂，即改变了伊曲康唑已有剂型（口服液，胶囊剂，注射液）的给药途径，且尚未在国内外上市，按化学药品申报原则应属化学药品二类。伊曲康唑乳膏剂主要具有以下优点：（1）伊曲康唑 (Itraconazole)为第二代三唑类合成抗真菌药，其抗菌谱广，这些真菌主要包括皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌属）、酵母菌（念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；马拉色菌属；毛孢子菌属；地霉属）、曲霉属、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、暗色真菌、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和霉菌。体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。（2）伊曲康唑已被列为国家基本药物，其销售在学术推广的促进下稳步前行，牢牢控制了一定的市场份额。目前伊曲康唑的国内生产厂家数量有限，主要有成都倍特药业（商品名易启康）、西安杨森制药（商品名斯皮仁诺）和天津力生制药（商品名美扶）。伊曲康唑作为一个有发展潜力的抗真菌药，其市场利润空间还很宽广。随着药物学术的进一步推广以及营销手段的不断展开，它将会占有全身用抗真菌药市场更多的份额。（3）伊曲康唑乳膏剂作为一种外用制剂，能均匀地涂布于皮肤上，逐渐软化而不融化。对皮肤有杀菌和保护作用。使用方便、用量少、 便于携带且副作用小，提高了患者顺应性。项目知识产权状况（是否申请专利）以上制剂的处方与制备工艺已申请专利保护。专利名称：伊曲康唑乳膏剂及其制备方法生产使用条件生产使用设备除一般乳膏剂的设备外，需有真空乳化机，灌装机，粉碎机，平板加热器。操作简单易控，重现性好，适合工业上大规模生产。市场及经济效益预测部分参见【4、项目简介】 项下相关内容，由于伊曲康唑市场空间巨大，应用前景广阔，预计其经济效益非常可观。目前进度已完成制剂的处方研究和制备工艺的优化，并且经过实验室放大实验和较长时间的试验，实验结果成熟、科学可靠。稳定性实验结果表明产品稳定性良好。已基本完成投产前的主要研究，只有药理药效实验有待进一步考察。11.比阿培南（biapenem）的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。项目简介本品为碳青霉烯类抗生素，对DHP-1稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强24倍；抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强48倍，对-内酰胺酶稳定，并有抑制作用。总有效率87.7%，细菌清除率85.6%，不良反应占2.2%，无中枢神经症状。比阿培南整体上优于已上市的碳青霉烯类抗生素。项目知识产权状况比阿培南及注射用比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，于2002年11月在日本上市，本品已于1991年2月获美国专利US4990613，优先权日1987年4月11日(日本)，可能在我国申请行政保护。生产使用条件比阿培南的合成方法是由母核MAP与侧链进行缩合。母核MAP可以直接购买，价格在1.5-1.8万元/Kg。侧链的合成共12步（包括一种中间体的制备），在工业生产中可以简化为7步反应，侧链总收率为5.75%，主要原料成本4000-6000元/公斤。反应中较苛刻的反应条件：有三步反应需在低温条件下反应，温度为-5-20，有一步反应的后处理需要高真空减压(4mmHg)。母核与侧链的缩合反应由两步反应组成，较苛刻条件：高压氢化，压力20kg/cm2，缩合反应总收率：40%。市场及经济效益预测抗感染药在我国药品市场中占所有用药总金额的比重在30%以上。碳青霉烯类是研发上市较晚的一类抗菌药物，但却表现出非常好的抗菌效果，目前已成为最引人注目的非典型-内酰胺类抗生素，其发展速度超过了青霉素和头孢菌素。抗菌谱比其它类型已有的抗菌素包括青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类都广泛，实际上包括所有在临床上有意义的病原菌。可单独给药，不需与酶抑制剂配伍使用。已上市的碳青霉烯类抗生素只有四个，国内品种更少，市场上全部为进口品种。亚胺培南（泰能）凭借其良好的效果在市场上获得了极高的声誉，2000年国内销售额高达8亿元。比阿培南上市后将有良好的市场前景。目前进度已完成比阿培南的合成工艺研究，成本价格为4-5万元/公斤，低于目前比阿培南市场价格：15-20万元/公斤。转让合成工艺，价格面议。12.苹果酸舒尼替尼（Sunitinib malate）的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症用于治疗胃癌和肾癌。项目简介苹果酸舒尼替尼是美国辉瑞公司（Pfizer）开发的，于2006年2月在美国上市，商品名叫suntent。该药物是首次被美国FDA批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物。舒尼替尼通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。苹果酸舒尼替尼是第一个能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物，结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制。它代表了新一轮靶向疗法的问世，既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应。 项目知识产权状况专利检索结果显示，本产品在中国无专利、新药及药品行政保护等问题。生产使用条件以廉价易得的乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，经六步反应得到目标产物，总收率26，而且本工艺适合工业化生产。市场及经济效益预测肿瘤始终是严重危胁人类健康的常见病和多发病，每年全球肿瘤死亡总数达700万人。WHO最近宣称，到2020年全世界肿瘤发病率将是现在的2倍。目前全世界每年有1 000万新增癌症病例。苹果酸舒尼替尼的成功上市给胃肠癌和肾癌的病人带来了复音。因此，苹果酸舒尼替尼将有广阔的市场前景，为此我们研究开发新型靶向酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼，本品及其缓释片上市，将产生良好的社会效益。 目前进度已完成中试合成工艺研究，经六步反应得到目标产物，总收率26，而且本工艺适合工业化生产。转让合成工艺，价格面议。13.雷诺嗪（Ranolazine）的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症心绞痛项目简介本品由美国CV公司开发创制，现正该药用于稳定型心绞痛治疗的期临床已完成。即将在美国上市。国外专利号为US6071743、US6190691、US5968960、US5962477、US5906988、US5795909、US5643915、US5506231、US5506229、US5472707、US5053419。根据专利法和药品行政保护条例。该药不受中国专利保护，也不具备在我国申请行政保护的条件。项目特点在综合有关文献的基础上，重新设计了雷诺嗪的合成路线。以2,6-二甲基苯胺和邻甲氧基苯酚为起始原料，经过N-酰化、O-烷基化、及后续的两步N-烷基化，共四步反应合成雷诺嗪。并对其进行了详细的工艺研究，总收率由原文献方法的21.5 %提高至48.2 %。并且简化了实验操作，缩短了反应时间，降低了生产成本，使之合成工艺更适合工业化生产，在同类工艺中具备竞争力。转让方式合成工艺14.奥扎格雷（Ozagrel）的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍项目简介本品为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。在综合文献报道的合成路线基础上，自行设计了新的奥扎格雷合成路线，选用来源更加方便的起始原料，反应操作更为简便，中间体质量更容易控制，收率及产品纯度都有所提高，非常适合工业化大生产。经文献检索证实该方法还没有文献报道，可联合申请发明专利。转让方式合成工艺15.米氮平（Mirtazapine）的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症抗抑郁症药物项目简介本品由(荷兰)Organon公司开发,1994年在荷兰首次上市。是具有双重神经递质机制（5-羟色胺能和去甲肾上腺能）的新型抗抑郁症药物。具有独特的药理学特性，本品能增加NE和5-HT的传递，不抑制神经递质的再摄取。对创伤后应激障碍、原发性焦虑障碍、中枢性中风后疼痛和某些抑郁症，包括心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障碍、经前综合症、绝经后抑郁症等的治疗有效。而且总体起效快，耐受性良好。目前已广泛用于临床。目前米氮平在国内还没有投入工业化生产，具有潜在的市场价值。 通过对其合成工艺进行研究，从而找到一条合成成本低、原料来源方便、反应条件温和、能实现大规模工业化生产的工艺路线。使路线1总收率由原文献方法的11.26%(以1-甲基-3-苯基哌嗪为原料)提高至12.4%。路线2总收率由原文献方法的3.37%提高至23.8%。转让方式合成工艺16.地尔硫卓(Diltiazem) 的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症治疗冠心病、心绞痛、高血压等。项目简介地尔硫卓(Diltiazem)属于苯并硫氮卓类钙拮抗剂，也是一高选择性的钙拮抗剂，是治疗心血管疾病范围广，疗效显著的药物。在临床上使用的是盐酸地尔硫卓。盐酸地尔硫卓于1974年首先由美国和日本成功开发，在临床上用于治疗冠心病、心绞痛、高血压等，并相继以地尔硫卓、硫氮卓酮、惜尔心等名称先后在美国、日本、法国、西班牙等国上市，马氏大药典以及美国药典、日本药局方等均有收载。盐酸地尔硫卓具有优良的药效学特点和广泛的临床适应性，目前已在世界上100多个国家作为抗心绞痛药，降压药用于临床。由于地尔硫卓具有独特的药理学性质，其国内外市场前景十分可观，并且地尔硫卓属专利即将过期药，研制和生产地尔硫卓必将产生良好的社会效益和可观的经济效益。工艺特点：过对合成路线进行工艺研究使其总收率由文献的8.1%提高到13.6%。关键中间体dl-trans-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丙酸甲酯的合成，使反应收率达到70%左右，且纯度较高，收率比文献提高近2倍，且产物纯度更高。中间体d-cis-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-(2-二甲氨基乙基)-2,3二氢1,5 -苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的合成，对文献的操作方法和重结晶工艺进行改进了，使得到的粗品可直接进行下一步反应，得到高收率(可达88.9%)、高纯度的目标产物盐酸地尔硫卓，改进后的精制方法在操作上更加简便易行，非常适合工业化大生产。对中间体的拆分工艺作了详细研究，对拆分剂的回收及拆分副产物l-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸(甲酯)的消旋化工艺作了详细的考察研究，使拆分剂的回收率达到80%以上，l-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸(甲酯)的回收率达到42%，从而使拆分收率由原来的34%提高到48.3%，减少了资源浪费，降低了生产成本。转让方式合成工艺 17.左已拉西坦的合成工艺（化学药品注册分类3）适应症本药属于新型辅助性抗癫痫药物。项目简介抗癫痫新药左乙拉西坦是比利时UCB公司研究开发，于2000年4月获FDA批准，在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。本品的特点是：1.治疗指数高；2.为广谱治疗药物；3.与其它抗癫痫药物配伍使用，不发生相互作用；4.具有抗致癫痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生(目前市售的抗癫痫药中没有一种能预防癫痫的发生)；5.安全指数高，是安全系数最高的抗癫痫药物；6.药代动力学各项指数优良。项目知识产权状况我国目前已有数家生产企业及研发单位获得本品的临床批件，原料药及制剂无批产。生产使用条件无高温高压等反应条件，需深冷，适合工业化生产。市场及经济效益预测本品原料药在国际市场有非常大的需求，国内尚无厂家生产。目前出口售价3000元公斤，按照本工艺原料药合成成本为1000元公斤，有较大的利润空间。目前进度已完成实验室中试放大工作。18.右雷佐生原料及注射用右雷佐生（化学药品注册分类3）选题目的与依据含有蒽环类的药物（如阿霉素、柔红霉素、表柔比星和吡柔比星）在临床上广泛用于成人和儿童的恶性肿瘤治疗。然而累积剂量超过550mg/m2会有2050%患者出现心脏毒性，限制了这类药物的应用。寻找化疗药物的心脏保护剂已提到日程，研究开发此类药物具有广阔的市场前景。蒽环类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。右雷佐生作为化疗药物的心脏保护剂，通过捕获自由铁和铁蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。右雷佐生(Dexrazoxane)由英国ICRF公司开发，首次在英国、爱尔兰上市（商品名Cardioxane），用于蒽环类药物治疗妇女乳腺癌所致的心脏毒性的保护剂。1995年FDA批准在美国上市。国外学术期刊自1991年以来平均每年1015篇主题文章报导该药临床应用的疗效，一致肯定右雷佐生的心脏保护作用。Repta A.J.等研究发现右雷佐生在25C下的溶解度比其消旋体（丙亚胺）提高了5倍，提示右雷佐生可经非胃肠道途径给药。鉴于右雷佐生在水溶液中不稳定，应制成适于临床应用的冻干粉。因本品在国外已上市，广泛用于临床，但国外药典尚未收载。我国已生产了其消旋体丙亚胺，而本品为其右旋异构体，按照国家药品监督管理局药品注册管理办法中新药判别条件，符合化学药品注册分类3标准（已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品），故本品为化学药品注册分类3的新药。国内外有关该品种的专利及行政保护检索情况该药有专利：美国专利号：4963551，为制剂专利；该药化合物专利系1986年以前专利。经北京华科医药知识产权咨询中心查询，证明该产品没有在中国申请行政保护，该产品化合物、制备方法及应用没有在中国申请专利，开发该产品不会发生专利和行政保护侵权问题。目前进度该产品已于2004年2月获得临床批件。19.普拉洛芬原料及制剂（化学药品注册分类3）适应症是非甾体抗炎药，片剂用于治疗与慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰痛、外伤有关的疼痛和炎症，以及急性上呼吸道炎的解热和镇痛；滴眼液用于眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症。项目简介普拉洛芬由日本Welfide公司研制开发，于1981年首先在日本上市的非甾体抗炎药，用于治疗与慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰痛、外伤有关的疼痛和炎症，以及急性上呼吸道炎的解热和镇痛，剂型为75 mg片剂。日本Senju公司开发了本品的眼科制剂，普拉洛芬滴眼液1988年在日本上市，随后在比利时、西班牙、巴西和韩国上市，2002年由日本Senju公司在我国上市，用于外眼及眼前部的对症治疗（眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症），商品名为普南扑灵，规格为5mg/ml/支，售价为55元/支。另外，日本三菱制药公司于1995年在日本上市了本品的糖浆剂，用于儿童急性上呼吸道炎的解热（有效率为81%），规格为15mg/ml（500 ml）。因此，本品临床应用广泛。在国内开发普拉洛芬及其制剂没有知识产权问题，按药品注册管理办法，原料为三类新药，滴眼液为已有国家标准的药品，可免做临床；糖浆剂为三类新药。20.甲磺酸帕珠沙星原料及制剂（化学药品注册分类3.1）适应症本品为喹诺酮类抗菌药。临床主要用于治疗革兰氏阴性、阳性菌引起的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织等感染。项目简介本品为日本富山化学公司开发的喹诺酮类抗菌药，2002年在日本首次上市。目前在临床中应用的抗菌药物主要有青霉素、头孢菌素和大环内酯类类抗生素、喹诺酮类抗菌药以及2001年上市的以利奈唑烷为代表的恶唑烷酮类抗菌药，其中喹诺酮类抗菌药一直是目前国际市场上的研发热点，喹诺酮类抗菌药的抗菌谱不断拓宽，全球销售额在急剧上升，在国际市场上销售额最高的三个药物为环丙沙星、氧氟沙星和左旋氧氟沙星，它们均属于第二代喹诺酮类抗菌药，而帕珠沙星属第三代，临床研究显示其疗效优于上述三个品种。因此研究开发本品具有广阔的市场前景。市场及经济效益预测本品在国内外上市以来深受广大患者的欢迎，市场销路畅通，产生了很大的经济效益和社会效益。该药自从上市以来，在世界畅销药物及销售量的排名上一直排在前几名。因此市场前景很好。目前进度甲磺酸帕珠沙星原料（3.1类）、甲磺酸帕珠沙星注射液（3.1类）、注射用甲磺酸帕珠沙星（3.1类）、甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液（3.1类）已获得临床批件。21.巴洛沙星原料药、片剂、胶囊（化学药品注册分类3.1）适应症本品适用于治疗革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌感染。如由葡萄球菌、链球菌、肠球菌、摩式菌、大肠杆菌、普罗维登斯菌、枸橼酸菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷式菌、变形杆菌、肺炎球菌、消化链球菌引起的感染；非并发性尿路感染（如膀胱炎及尿道炎）。项目简介巴洛沙星（Balofloxacin，Q-35）是日本中外制药公司研制开发的一种第四代喹诺酮类抗菌药，2002年9月在韩国首次获准上市，由Choongwae Pharma 公司生产，上市剂型为口服片剂，规格0.1g，商品名Baloxin或Neuroquinoron，用于治疗呼吸系统和泌尿系统他感染性疾病。目前，尚未见在包括中国在内的其他国家上市销售。项目知识产权状况1988年CHUGAI PHARMACEUTICAL公司在日本提出该产品化合物专利申请，之后该申请人又在欧洲和美国提出专利申请，其中美国专利是US5051509，1991年授权。我们检索了中国专利数据库，没有检索到相关的中国专利。我们检索了药品行政保护数据库，没有检索到有国外公司就该产品申请行政保护。我们认为目前在中国开发该产品不存在专利的行政保护侵权问题。目前进度已获得临床批件。22.盐酸托莫西汀原料、片剂、胶囊、分散片、颗粒剂（化学药品注册分类3.1）适应症用于治疗注意力不集中/多动症。项目简介盐酸托莫西汀为一种选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂，是由Eli Lilly公