心衰治疗药物ppt课件

第三节 治疗心力衰竭的药物,一、概述 心力衰竭（heart failure）是由于心脏在各种病理因素的影响下，心功能降低，收缩功能和舒张功能出现障碍，不能搏出足够必需的血液，以满足机体全部组织器官需要的病理综合征。临床上主要表现为动脉系统缺血，各种组织血液灌流不足，静脉系统表现为肺循环和体循环淤血的症状，又称充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）或心功能不全（cardiac dysfunction）。,（一）心力衰竭的生理和病理生理 心输出量（cardiac output，CO）取决于心率（heart rate,HR）和搏出量（stroke volume，SV），其关系如下： COHRSV 影响心搏出量的因素有前负荷、后负荷及收缩性。,前负荷（preload）：是心肌在舒张末期即收缩前所承受的负荷。当前负荷增加时，心室肌纤维的长度和张力也随之增高，故前负荷是容量负荷。心功能不全时，前负荷增加，心肌耗氧量增多。降低前负荷，心肌耗氧量减少，心脏功能改善。前负荷通常以左室舒张末期压力（LVEDP）或左室舒张末期容量（LVEDV）的大小来表示，因后者不易测定，通常以前者来表示。,后负荷（afterload）：当心室收缩时，血液由心室射向动脉系统，心室所承受的外周阻力负荷。CHF时后负荷的增加可明显降低左室的功能。相反，降低后负荷，可明显改善左室的功能。,收缩性：是指在一定舒张充盈情况下，心肌克服前、后负荷时所产生的收缩能力。它反映在收缩时的最高张力与心肌纤维缩短的速率上。收缩性强，可增加心搏出量。临床上收缩性的指标是射血分数（ejection fraction），正常值为50%70%。CHF时射血分数低于35%，严重者可低至20%。,心率：心输出量为每搏输出量与心率的乘积，故心率加快可增加每分心输出量。但心率超过一定限度，如心衰病人心率超过120次/分时，因舒张期血液充盈不足，每分排出量减少。 了解CHF时病理生理过程对治疗CHF是非常必要的，其主要病理变化如下：,1CHF时神经内分泌调节的变化 CHF时，体内神经内分泌调节和心肌组织的自分泌、旁分泌功能的激活，在心肌损伤的初期或超负荷时就已经开始，其变化如下： （1）交感神经的激活：交感神经对血液循环的变化调节比较敏感。在CHF早期，交感神经活性就已升高，血中去甲肾上腺素也随之上升，其与病情严重程度成正相关。交感神经活动增强,使心收缩力增强，心率加快，血管收缩，得以,维持血压。这在CHF早期具有代偿意义。但长期激活的结果，导致外周阻力和心肌耗氧量增加，后负荷加重，从而使CHF病情恶化。 （2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotension system ，RAAS）的激活：CHF时RAAS也被激活，其调节比交感神经慢，轻度CHF时，RAAS不被激活。严重心衰时，RAAS才被激活，导致醛固酮分泌增多，血管紧张素（Ang）在血中含量明显升高，进而导,致血管收缩，水钠潴留，血压升高，增加心脏前、后负荷。心肌与血管壁局部的RAAS系统通过自分泌与旁分泌产生的Ang激活原癌基因，促进心肌细胞生长，导致心室肥厚与构型重建。同时Ang也促进血管壁增厚，动脉硬化。这在一定时间内，心室壁肥厚起代偿作用，但长期激活的结果，也将导致心脏前、后负荷显著增加，心室壁更加肥厚，代偿失调，心肌收缩力减弱，加重CHF。,（3）精氨酸加压素分泌增多：轻症CHF患者血中精氨酸加压素（AVP）轻度升高，严重CHF者上升更高，高达1530pg/ml。AVP由AVP 受体(V1)介导，经IP3和DAG而收缩血管（如内脏小动脉、微血管、冠脉血管等）。CHF早期血管收缩有代偿意义，晚期引起血管强烈收缩，增加衰竭心脏负荷，使病情恶化。启发人们用特异的V1受体阻断剂治疗CHF患者，扩张血管，降低衰竭心脏负荷，改善心功能。,，,（4）心钠肽：近年来许多研究证明，几乎所有各型心脏病的早期内分泌均不正常。主要是心脏自身激素释放增多，心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）释放增多，ANP和BNP有扩张血管、排钠利尿作用、拮抗交感神经和RAAS激活等作用，但在严重心衰时，这种抑制作用很难发挥作用，这可能与其半衰期短有关。有研究ANP分解酶抑制剂，可延缓ANP的降解，提高其作用。,（5）内皮素（endothelin，ET）：ET是由血管内皮细胞合成释放,由21个氨基酸组成的肽类化合物。它具有强烈收缩血管、升高血压、加快心率、能促进基因表达和有丝分裂、促进细胞生长繁殖及心血管重构。在CHF、高血压、心肌梗死患者中，ET分泌过多，对患者不利。ET受体拮抗剂波生坦（Bosentan）治疗CHF病人，使平均动脉压、肺动脉压、右房压、肺动脉楔压均明显降低，提高心脏指数。,（6）肿瘤坏死因子（TNF-）：CHF患者TNF-增多。临床研究表明，35%40%的晚期CHF患者体内TNF-明显升高，最高可达550u/ml。TNF-具有降低心肌收缩力、促致炎因子和抗体产生、抗肿瘤、调控白细胞炎性聚集、发热等作用。对CHF不利。 最近报道，Enbrel（etanercept）是TNF-的特异拮抗剂，试用于CHF患者，可降低TNF-的活性，使症状减轻，重构消退，现正在研究中。,（7）其他内分泌的变化：血管内皮细胞释放的内皮细胞舒张因子（EDRF）即NO，具有松弛血管平滑肌的作用。NO可激活鸟甘酸环化酶，导致cGMP增多，后者可松弛血管平滑肌和降低心肌收缩力。 PGE2和PGI2也是内源性扩张血管的物质。如能刺激前列腺素的释放和减少前列腺素的降解将有助于CHF的治疗。,2心力衰竭和Starling曲线见图14-4 图14-4 Starling曲线,图14-4为Starling曲线，它表示在一定限度内随着心肌纤维的伸长，心肌的收缩力也不断地增强。可以说明左室末期充盈压和心输出量（CO）之间的正常关系。对轻度和中度心衰病人，心室还未处于严重的舒张状态，在Starling曲线上处于A相，还未进入代偿失调的B相。所以此时用利尿药，这对多数病人，因利尿药减少血容量而降低左室充盈压时，可,以减少CO。此时用有一定利尿作用的ACEI是有好处的。如严重心衰病人处于Starling曲线的代偿失调的B相，此时用利尿药，由于利尿减少血容量而致降低左室充盈压，而CO却增加了。,(二)心力衰竭的临床类型和分级 1按病情发展的速度分为急性和慢性两种，即急性心力衰竭和慢性心力衰竭。 2按心力衰竭发生的部位分为左心、右心和全心衰竭。左心衰竭的主要特征为肺循环淤血。右心衰竭的主要特征是体循环淤血。,3根据功能障碍分为收缩性、舒张性心力衰竭。前者因心脏收缩功能障碍导致收缩期排空能力减弱。临床表现为心腔扩大、收缩期容积增大及射血分数降低。后者是因舒张期心室主动脉松弛能力受损和心室的强硬度增加而导致心室舒张期充盈受损，心搏出量降低。 4CHF根据美国纽约心脏协会（NYHA）分为4级。,级：体力活动不受限制，一般活动不引起乏力、心悸、气促或心绞痛等。 级：体力活动受限制，一般活动可致乏力、心悸及心绞痛等。 级：体力活动明显受限制，低于一般活动可致上述症状。 级：不能从事任何体力活动，休息时可有心衰症状，活动后加重。,1994年美国心脏病协会（AHA）修订分为A、B、C、D4级。A级：无心血管疾病症状；B级：有心血管疾病客观症状；C级：有中度心血管疾病症状；D级：有重度心血管疾病的症状。,（三）治疗心力衰竭药物的分类 治疗CHF的药物也随着人们对心衰的认识不断深入和科学的不断发展，有了很大的进展。 20世纪50年代后期以前，开始单独用强心苷类药物治疗CHF。药物发挥了一定的作用，但不良反应较多，中毒发生率可达20%30%。到50年代后期，是强心苷与利尿药合用治疗CHF时代。利尿药与强心苷合用治疗CHF，利尿药可减少血容量，减轻心脏前、后负荷，改善心脏功能，发挥了较好的作用。,70年代又出现了血管扩张药、非苷类正性肌力作用的药物，在CHF治疗上又取得了一定的进展。 80年代开始应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗CHF，这类药物可逆转心肌肥厚，降低血压和病死率，在治疗CHF上取得重大进展。,0年代又研究了一系列的ACEI用来治疗高血压和CHF，又取得进一步进展，今后随着基因工程学和分子生物学的进展，CHF的治疗定会引起新的发展。CHF的发病与原癌基因表达异常有关，因此基因治疗将会对CHF的治疗引起新的突破。,治疗CHF的药物分类： 1主要减轻前负荷的药物 （1）利尿药：噻嗪类；髓髓髓袢利尿药；保钾利尿药。 （2）硝酸酯类药物：硝酸异山梨酯；单硝酸异山梨酯；硝酸甘油。 2主要降低后负荷的药物：肼屈嗪、哌唑嗪、钙拮抗剂。 3血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：卡托普利、依钠普利、培哚普利，苯那普利等。,4血管紧张素受体AT1拮抗剂 5正性肌力作用的药物 （1）强心苷类药物 （2）非苷类正性肌力作用的药物:-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂 （3）受体阻断药,二、治疗心力衰竭的药物 （一）利尿药 利尿药主要作用于肾脏，增加水和电解质的排出，消除CHF患者的水肿，减少过多的血容量，减轻衰竭心脏的前负荷，改善左室功能，增加心排血量，治疗心衰。,利尿药分类如下： 1 排钾利尿药 （1）高效利尿药（髓髓髓袢利尿药）: 呋塞米、布美他尼等 （2）中效利尿药: 噻嗪类和氯噻酮等 2 保钾利尿药 螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利,常用利尿药 1.中效噻嗪类利尿药 噻嗪类利尿药常用氢氯噻嗪（hydrocholorothiazide）、氢氟噻嗪（hydroflumethiazide）、苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）、环戊噻嗪（cyclopenthiazide）、氯噻酮（chlortalidon）不属于噻嗪类，但也是中效利尿药。,【作用与作用机制】 噻嗪类药物作用： (1)利尿作用：噻嗪类有中等利尿作用，主要作用机制是抑制远曲小管近端Na+、Cl-再吸收，尿中排出Na+、Cl-、K+（促进K+- Na+交换所致）增多，Ca2+排出减少。其利尿作用受肾小球滤过率影响，在一定剂量范围内，作用与剂量成正比。 (2)有中等程度降压作用和抗利尿作用 (3)改善心脏功能：药物因排出体内过多的钠与水，减少血容量，降低心脏负荷，改善心脏功能。,【临床药动学】 噻嗪类药物因脂溶性高，口服吸收率可达80%以上。口服后12小时发挥作用，46小时达Cmax。主要分布于肾，肝次之。主要以原形由近曲小管分泌排出。氢氯噻嗪口服吸收率达70%，服后12小时达Cmax。约40%60%与血浆蛋白结合，表观分布容积为0.8L/kg。半衰期约为23小时，心衰和肾衰及患儿半衰期延长。氢氯噻嗪亦可通过胎盘屏障，从乳汁中排出。苄氟噻嗪和环戊噻嗪排泄较慢，作用持续时间可达24小时以上。,关于中效药物的比较如下表（表14-2） 表14-2 常用中效药物的比较,【适应证】 这类药物主要用于CHF，常与强心苷合用。据病情轻重选药，轻度CHF患者，选择噻嗪类药物，常选用氢氯噻嗪，一次25mg，每周2次。中度CHF患者用氢氯噻嗪与保钾利尿药合用，间歇用药，以免引起电解质紊乱。重度患者，可用髓髓髓袢利尿药与保钾利尿药合用。如肾功不全时选用髓髓髓袢利尿药，间歇用药，禁止补钾，以防引起高血钾。如氢氯噻嗪增加到每日100mg时利尿已达最大效应，再增加剂量只能。,增加副作用。 此外，噻嗪类还可用于治疗高血压和各种原因所致的水肿（详见抗高血压利尿药章）。 【不良反应与注意事项】 噻嗪类主要不良反应为电解质紊乱和酸碱平衡失调，长期大量应用可致低血钾症，低氯性碱血症，低钠血症，特别是与强心苷合用时更应注意低血钾，并易致强心苷中毒。使用这类药物注意补钾，或间歇用药，也可与保钾利尿药合用。少数人有恶心,呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道反应症状。偶有血糖升高和粒细胞减少等。对严重肝、肾功能障碍者及糖尿病人禁用。 2高效利尿药 高效利尿药是另一类排钾利尿药（又称髓髓髓袢利尿药），常用药物有呋塞米（furosemide，Lasix，速尿）、布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）等。,【作用与作用机制】 呋塞米有快速、强大利尿作用，主要抑制髓袢升枝粗段全段（包括皮质部和髓质部）Na+-K+-2Cl-同向转运系统，导致既降低肾的稀释功能，又降低肾的浓缩功能产生强大利尿作用。其利尿作用特点是： （1）利尿同时，尿中Cl-、Na+、K+排出增多，Ca2+和Mg2+排出也有增加；（2）利尿作用与剂量成正相关；（3）利尿作用受肾功能影响较小；（4）还有扩张肾血管，增加肾血流量，改善肾功作用。,【临床药动学】 呋塞米口服吸收迅速，生物利用度约为50%60%。与血浆蛋白结合率95%。口服30分钟生效，12小时达高峰，维持68小时。静注后5分钟生效，12小时达高峰，维持4小时。半衰期4060分钟，表观分布容积约为0.15L/kg。主要经肾以原型分泌排出，无蓄积作用。,【适应证】 (1)治疗心力衰竭 对急性心力衰竭患者，用呋塞米2040mg静注，于2分钟内注完，可快速缓解肺水肿症状。 对CHF患者，轻症时可口服呋塞米每次2040mg，每周二次，间歇用药。中度患者可与保钾利尿药合用，间歇用药，每周二次，每次2040mg，肌注。如无效时，可将氢氯噻嗪与氨苯蝶啶合用，再每周两次肌注呋塞米。一般用呋塞米,都从小剂量开始，每次20mg。如效果不好再增加剂量。以免用大量引起电解质紊乱。 (2) 呋塞米还可用于其他各种原因所致水肿，急性脑水肿；急性肾衰竭早期，高血压的辅助治疗，加速体内毒物的排出等。,【不良反应与注意事项】 (1).连续大量用药最易致电解质紊乱和酸碱平衡失调，如低血钾，低氯性碱中毒，低钠综合征等。如从小量开始用药，间歇用药或与保钾利尿药合用可避免发生。 (2).大量静脉注射，可致听力下降、眩晕、耳鸣、耳聋。应禁止同有耳毒性药物合用，如氨基苷类抗生素等。,大量静注还可引起低血压和心律失常。 (3).其他亦有胃肠道反应，偶致血糖升高，高尿酸血症等。 布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）作用与呋塞米相似，其特点为：（1）利尿作用是呋塞米的2040倍；（2）生物利用度是呋塞米的2倍；（3）耳毒性比呋塞米小；（4）t1/2约1.5小时。应用与呋塞米同。制剂有片剂：1mg/片，注射剂：0.5mg/2ml，口服每次0.5 mg，每日1次。肌注、静注或加入50%葡萄糖或生理盐,水注射液50ml，静滴。 3保钾利尿药（低效利尿药） 保钾利尿药有氨苯蝶啶（triamterene）、螺内酯（spironolactone，antisterone，安体舒通）及阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）。 这些药物作用比较如下表：,表14-3 保钾利尿药作用比较表,保钾利尿药很少单独应用，经常与排钾利尿药合用治疗CHF。主要不良反应是高血钾，严重肝、肾功能障碍和高血压者禁用。 （一） 减负荷药 这类药有扩张血管作用，又称血管扩张药。药物可扩张小动脉，降低外周血管阻力，减少左心室射血阻抗，降低心脏后负荷。同时也可扩张静脉容量血管，减少回流到心脏的血量，降低心室舒张末期压力，从而降低心脏的前负荷。,这样由于降低衰竭心脏前、后负荷，减少心肌耗氧量，改善心脏功能，治疗心力衰竭。 【适应证】 对中、重度CHF（主要为左心衰竭）患者，无禁忌证者(如血容量不足、低血压、肾衰竭等）皆可应用。此外，对二尖瓣、主动脉瓣关闭不全的瓣膜返流性心脏病及室间隔缺损患者，可减少返流，增加前向心输出量。,减负荷药的选择：主要降低前负荷的扩张静脉的药物，可减少静脉回流，降低肺毛细血管楔嵌压（PWP），减轻肺淤血，但增加心输出量作用较弱。主要降低后负荷的扩张小动脉的药物增加心排血量的作用明显。兼有扩张动脉和静脉的减负荷药，既有减轻肺淤血，又有增加心排血量的作用。临床上选药时应据疾病情况选药，但要注意血压变化，以免引起低血压。常用药物有：,1.硝酸酯类：硝酸酯类主要扩张静脉容量血管，增加静脉血容量（正常时静脉血管中血容量可占全身血容量的80%），减少回心血量，降低心室容量，从而室壁张力降低，降低心肌耗氧量，使衰竭心脏泵血功能改善，治疗CHF。这类药物扩张动脉作用相对较弱，所以硝酸酯类药物是主要降低前负荷的药物。,硝酸甘油 nitroglycerin，glyceryl trinitrate 硝酸甘油对急性左心衰竭病人，舌下含服，每次0.31.0mg，也可做经常必要时用药或静脉滴注硝酸甘油，初始量每分钟1020g。每5分钟增加10g/min，维持量每分钟50100g。关于硝酸甘油的其它应用参看抗心绞痛药章。,硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate 硝酸异山梨酯适用于慢性左心衰竭病人，每次1040mg，每日3次；或者用单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）每日4080mg，分二次口服。 硝酸酯类主要的副作用是头痛，连续应用易致耐受性，每日给药如能间隔12小时，可减少耐受性的产生。,2.硝普钠：硝普钠（sodium nitroprusside）可均等的扩张动脉和静脉血管，降低心脏前、后负荷，改善心功能。适用于左心衰竭并伴有重度高血压病患者和重度CHF伴有二尖瓣和主动脉瓣关闭不全。开始用量10g/min，每5min增加510g/min，直到发挥作用为止。最大用量300g/min。副作用为低血压，停药后可恢复。连续用药10日以上，注意硫氰化物中毒和变性血红蛋白血症。,3.肼屈嗪：肼屈嗪（hydralazine）能直接松弛外周小动脉，主要减轻心脏后负荷，改善心功能，增加心输出量。还有较强的降压作用，反射性加快心率。长期易致红斑狼疮综合征，并能反射性兴奋交感神经和RAAS，应用上受到一定限制。用量每次2575mg，每日3次。 哌唑嗪（prazosin）和钙拮抗剂亦可用来治疗CHF。,（三）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） RAAS在高血压和心衰的发病过程中都起到重要作用。 近年来ACEI发展很快，合成了一系列ACEI，如卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）、赖诺普利（lysinopril）、培哚普利（perindopril）等。它们对CHF的治疗起到重要的作用。,【作用与作用机制】 ACEI的主要作用是抑制循环中和局部组织（心、肾、血管内皮）中血管紧张素转化酶，阻止血管紧张素转化为血管紧张素。Ang浓度降低，外周血管扩张，降低衰竭心脏后负荷。Ang减少又使醛固酮分泌减少，水、钠潴留减轻，从而降低了心脏的前负荷，使心功能改善。,ACEI也抑制缓激肽的水解，增加循环中前列环素的含量和促进的NO的合成，这又导致动脉和静脉血管扩张，减轻CHF患者心脏负荷，改善心脏功能。 ACEI抑制心、血管壁组织中RAAS，可逆转心室重构和血管壁增厚，可改善心肌的收缩功能和舒张功能。 ACEI通过减少Ang作用，减少去甲肾上腺素释放，从而降低了交感神经对心血管系统的影响。此外，尚可使CHF下调的受体密度上调，改善衰竭心脏功能。,【临床药动学】 卡托普利口服吸收，生物利用度为65%70%，与血浆蛋每分白结合率30%，分布容积0.81L/kg，t1/22.2小时，维持34小时，清除率每公斤每分钟12ml。38%经尿排出。 依那普利口服生物利用度41%，与血浆蛋白结合率50%，分布容积1.7L/kg，t1/2为11小时，清除率每公斤每分钟4.9ml。,【适应证】 ACEI治CHF能缓解和消除症状，改善心脏功能，提高运动耐力，延长病人寿命胜过血管扩张药和强心苷，是CHF治疗一大进展。对轻、中、重度心衰病人均有效，与利尿药联合治疗CHF是当前较好的治疗。对NE和Ang水平高的CHF患者，疗效更佳。,【不良反应与注意事项】 常见不良反应为低血压，与利尿药合用时更易出现。开始用半量，如无血压降低再用全量。还有高血钾、血管神经性水肿、咳嗽等。长期应用可致锌减少。 与利尿药合用可增强降压效果。吲哚美辛与卡托普利合用，可降低后者降压效果。与地高辛合用，可增加地高辛血药浓度。,1卡托普利 初始量6.25mg，1小时后如血压不降低，逐渐增量至25mg，每日23次。 2依那普利 初始量2.5mg，3小时后如无低血压,逐渐增量至1015mg，每日12次。 3培哚普利 初始量2mg，以后逐渐增量至4mg，每日1次。 4苯那普利 初始量2.5mg，逐渐增量至20mg，每日1次,(四) 血管紧张素受体(AT1)拮抗剂 洛沙坦（losartan）为AT1受体拮抗剂，现已被批准治疗高血压。也有人研究洛沙坦对CHF患者的血流动力学作用类似ACEI，可降低后负荷增加心输出量。最近，在老年心衰病人中比较卡托普利与洛沙坦的疗效，发现洛沙坦治疗组猝死率低。洛沙坦有望成为治疗CHF的药物。,(五）增加心排血量的药物 1强心苷类 强心苷（cardiac glycoside）是一类具有强心作用的苷类化合物，均为从植物中提取的天然化合物，是由糖和苷元结合而成。临床上主要用于治疗CHF和某些室上性心律失常，是治疗CHF的常用的一类药物。,【临床药动学】 常用的强心苷类药物有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）、毛花苷C（cedilanide，西地兰）、毒毛花苷K（strophentin K）。它们作用基本相似，互相之间仅有作用快慢久暂之别。 吸收：洋地黄毒苷分子中只有一个羟基，所以其脂溶性高而极性低，口服生物利用度90%100%。地高辛分子中有2个羟基，所以其脂溶性较洋地黄毒苷低些，而水溶性高些。口服生物利用度60%,85%，个体之间差异大，可变动在50%80%之间。而不同厂家的片剂的生物利用度可变动在20%80%之间，因此临床用药必须注意。毛花苷C和毒毛花苷K口服吸收率分别为 20%30%和2%5%，故不宜口服，只能注射用。 各种强心苷治疗血浆浓度不同，洋地黄毒苷为1035ng/ml；地高辛约为0.52.0 ng/ml；但还应视具体情况灵活调整。,分布：在血中强心苷与血浆蛋白结合量不同,洋地黄毒苷可达97%,游离的可分布到全身,主要分布到心、肝、肾、脑、骨骼肌等。地高辛结合量可达25%，广泛分布于心、肝、肾、脑等。毒毛花苷K和西地兰仅有5%与血浆蛋白结合，分布同洋地黄毒苷。,生物转化：洋地黄毒苷主要在肝中被肝药酶代谢失活，约有8%转变为地高辛还可继续发挥作用。肝功障碍者或肝药酶抑制剂可升高洋地黄毒苷的血药浓度。而肝药酶诱导剂苯巴比妥、保泰松等因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。联合用药时必须注意这一点。地高辛在体内只有20%转化，其余以原形排出。,排泄：洋地黄毒苷主要以代谢物形式从肾排出，也有小部分经肠排出。以原形经肾排出每日约10%，排出后还可经肾小管再吸收入血再发挥作用。约有26%进入肝肠循环，所以洋地黄毒苷作用维持时间长，有蓄积性。 地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌排出，60%90%以原形经肾排出。每日排出体内量的1/3。肾功能障碍者或老年人易发生地高辛中毒。,毒毛花苷K和毛花苷C几乎全部以原形经肾排出。 洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C及毒毛花苷K药动学参数见表14-4 表14-4四种强心苷类药物的药动学参数,【作用与作用机制】 （1）加强心肌收缩力：（正性肌力作用，positive inotropic action）：强心苷有选择性增加心肌收缩力作用，其特点为： 使心肌纤维收缩力加强，缩短的速度加快，更加敏捷。导致收缩期缩短，舒张期相对延长； 降低衰竭心脏心肌耗氧量。用药后因心排空完全，室壁张力降低和心率减慢，导致心肌耗氧量降低远远超过因收缩力加强而引起心肌耗氧量增加。 增加心输出量，提高工作效率。,强心苷增加心肌收缩力的机制：强心苷可增加心肌细胞内游离的可被利用的Ca2+浓度，Ca2+增加原因现在认为心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP酶是强心苷的受体，强心苷与受体结合，抑制酶的活性，使心肌细胞内Na+浓度增加，K+浓度降低，导致Na+外流增多，Ca2内流增加；或Na+内流减少，Ca2外流降低，致使心肌细胞内游离Ca2浓度升高，又进一步促使肌浆网Ca2释放，这样细胞内游离Ca2增多，发挥正性肌力作用,（2）减慢窦性频率和抑制传导作用：强心苷直接抑制感受器Na+，K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。导致增强迷走神经活性，降低交感神经和RAAS的活性，从而发挥有利的治疗作用。 （3）其它：强心苷对外周血管有直接收缩作用，而且还间接通过降低交感神经活 性和迷走神经活性升高而使外周血管扩张。因此，外周血管表现轻度扩张，对CHF患者有利。,【适应证】 强心苷主要治疗心力衰竭和某些室上性心律失常。 1心力衰竭：强心苷对中、重度收缩性心力衰竭患者，应与利尿药合用。中度CHF患者可用地高辛与噻嗪类利尿药及保钾利尿药合用。可选用地高辛或洋地黄毒苷，当前常用地高辛，给药方法常采用维持量疗法，每日口服0.250.5mg，约经5个半衰期（57日）后可达稳态血药浓度。这种给药方法，可明显降低地高辛中度发生率。,对重度心力衰竭患者，可选用毛花苷C，静注每次0.20.4mg，510分钟起效，0.52小时作用达高峰，总量11.6mg；亦可选用毒毛花苷K,静注0.250.5mg/次，5分钟起效，0.51小时达高峰。此外，可与利尿药或ACEI合用。,2 治疗某些室上性心律失常 （1）心房纤颤和心房扑动 心房纤颤对患者的主要危害是心房过多冲动传到心室，使室率过快，心室血充盈不足，心脏泵血功能降低，亦可诱发心衰。强心苷通过抑制房室传导和增加隐匿传导，减慢心室率，心室血充盈改善，导致心泵血功能增强，进而治疗心房纤颤。,治疗心房扑动时因强心苷增加迷走神经张力，缩短心房不应期，使心房扑动变心房颤动，当停用强心苷时，心房不应期又相对延长，有可能停止心房纤颤。 （2）阵发性室上性心动过速 强心苷通过增加迷走神经张力，抑制房-室传导， 延长房室结有效不应期，消除折返激动，治疗阵发性室上性心动过速。,【不良反应与注意事项】 强心苷安全范围小，临床有效量已达中毒量的60%，故易发生不良反应。 1中毒表现： （1）心脏毒性：是强心苷较重要的不良反应，可出现各种心律失常。常见室性早搏，二联律、三联律，交界处逸搏心律、非阵发性交界处心动过速伴房室分离，发生率约为中毒心律失常的2/3。、度房室传导阻滞，房室结性心动过速，房性心动过速伴房室阻滞，窦房,阻滞及窦性停搏，心房颤动同时伴有室性早搏，而此时心室率低于50次/分，也有心房颤动伴有完全房室传导阻滞，心室率低至50次/分左右。 （2）胃肠道反应：食欲不振出现较早，继以恶心、呕吐等，此为药物直接兴奋延脑催吐化学感应区所致。 （3）神经系统：眩晕、头痛、疲倦、黄视症、绿视症等。,2中毒的防治 （1）中毒的预防 注意下列因素，防止中毒。 电解质紊乱：CHF时常用排钾利尿剂时造成低血钾，Na+，K+-ATP酶受抑制易 致强心苷中毒。低血镁和高血钙也易致强心苷中毒。用强心苷期间，注意这些因素防止强心苷中毒。,病理状态：急性心肌梗死，严重器质性心脏病，慢性阻塞性肺疾患、肾功不全、甲状腺功能低下等，对强心苷敏感性增高易致中毒症状出现。 老年人：老年人身体肌肉少，使地高辛Vd变小，同时老年人肾功减退，导致地高辛血浓度升高，诱发中毒症状。 联合用药：治疗CHF时往往联合用药，应注意药物配伍。,奎尼丁和维拉帕米二药单独与地高辛合用时，它们均能使地高辛的表观分布容积缩小，肾清除率降低，易致地高辛中毒，故合用时地高辛的剂量应减半，并监测地高辛血药浓度。 胺碘酮与普罗帕酮二药单独与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度升高70%80%，故合用时亦须把地高辛剂量减半，同时监测地高辛血浓度，以减少中毒。 普鲁本辛与地高辛合用时,因前者抑制胃肠运动而提高后者生物利用度25%，故后者剂量应适当减少。, 监测血药浓度，地高辛血药浓度高于3ng/ml，洋地黄毒苷高于45ng/ml就认为是中毒。故监测血药浓度作为预防中毒的参考。 （2）强心苷中毒的治疗： 强心苷易出现中毒症状，特别是心脏毒性的症状。故及时诊断和停药是治疗的关键。 对单纯的室性早搏，度房室传导阻滞患者常于停药后消失。,对有异位快速性心律失常伴有低血钾时，可静脉滴注氯化钾。但有房室传导阻滞者禁用氯化钾（因其抑制房室传导，加重传导阻滞）。 如有室上性和室性心律失常者，可应用苯妥英钠100mg溶于20ml注射用水中，510min缓慢一次静脉推注，直至心律失常控制为止，总量不超过250300mg。以后改用口服苯妥英钠维持疗法，每天400600mg。如出现室性心律失常者，用利多卡因50100mg，加入50%葡萄,糖注射液20ml中，每510min缓慢静脉推注一次，总量不超过300mg，维持量每分14mg。 如出现缓慢性心律失常，可选用阿托品0.51mg皮下或静脉注射，适用于、度房室传导阻滞和心动过缓。严重地高辛中毒时，可用地高辛抗体片段（Fab），Fab与地高辛亲和力远高于受体，故地高辛从受体上解离下来，与Fab结合，经肾排出。对洋地黄毒苷中毒亦有效。Fab首次剂量800mg，静脉滴注,12小时内用完。以后，每半小时增补400800mg，直至中毒症状控制为止。注意事项：患者个体对药物敏感性差异大，故剂量要个体化，特别是地高辛生物利用度个体差异大，必须注意。正确选择制剂，根据病情选药，毛花苷丙减慢心率比毒毛花苷K强，但后者扩张冠脉血管作用好。故减慢心率用前者，有心绞痛CHF病人用后者。,【剂量与用法】 强心苷的传统给药方法分两步。首先在短期内用足量强心苷，以达到基本控制心衰症状，该剂量为全效量或负荷量（又称洋地黄化量）。然后给补充每日从体内排出的强心苷药量，以维持疗效，称维持量。各药的全效量和维持量见表14-3。全效量的给药方法根据患者情况又分为两种：速给法和缓给法。,（1） 全效量（负荷量） 1） 速给法：适用于病情较急，体内无强心苷蓄积者，可选用毛花苷C，每次0.40.8mg，以25%50%葡萄糖注射液20ml稀释后缓慢静脉注射，以后根据病情每12小时再注半量，以达负荷量。510分钟起效，0.52小时达高峰。也可用毒毛花苷K,首次0.1250.25mg，以葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉注射,据病情2小时后再给一次,以达负荷量。5分钟起效,0.51小时达高峰。达负荷量后每日再用维持量。,2）缓给法：适用于中度心衰患者，在34天内达到负荷量。常用地高辛，首次口服0.250.5mg，每日34次，达负荷量后用维持量。 （2）维持量 每日给一定量维持疗效，常用地高辛，口服每日0.1250.5mg。洋地黄毒苷口服每日0.050.3mg。 （3）维持量疗法：不用负荷量，口服地高辛每日0.250.5mg，约经过5个半衰期（57日）后，血中可达稳态血药浓度，从而发挥疗效。适用于病情不急的患者，而且地高辛中毒发生率也明显降低。,2非苷类增加心排血量的药物 （1）受体激动药： 常用药物有多巴胺（dopamine）、多巴酚丁胺（dobutamine）、异布帕明（ibopamine）等。 1）多巴胺（dopamine，DA）,多巴胺可激动D1、D2、1、2、1受体。小剂量(每分钟25g/kg)时选择激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜、冠脉、脑血管，导致外周阻力降低；也可激动1受体，使心肌收缩力增强，心输出量增加。大剂量（每分钟10g/kg）DA激动1受体，收缩外周血管，增加心脏后负荷，加重心衰，还可诱发心律失常等。适用于治疗急性心力衰竭。,2）多巴酚丁胺（dobutamine） 多巴酚丁胺 为1受体激动药，使心缩力加强，心输出量增多，降低外周血管阻力，改善肾功。适用于治疗心肌梗死后的CHF患者。剂量为每分钟2.57.5g/kg。 3) 异布帕明（ibopamine） 异布帕明是DA的衍生物。也能够激动D1、D2、1、2、1受体。增加心肌收缩力、心输出量增多。降低外周血管,外周血管阻力，减轻心脏负荷。扩张肾血管，改善肾功，有一定利尿作用。降低血浆肾素活性和去甲肾上腺素浓度作用。临床证明可缓解CHF症状，是较好的多巴胺类药物。 （2）-受体部分激动剂： 扎莫特