rhTPO用于白血病化疗后血小板减少的治疗.ppt

,rhTPO用于白血病化疗后血小板 减少的治疗,内容提要,血小板减少和血小板输注,1,rhTPO治疗白血病患者（巩固化 疗期）化疗诱导血小板减少73例,2,rhTPO治疗急性白血病（初次诱导 化疗）化疗后血小板减少的临床观察,3,4,特比澳治疗白血病化疗后 血小板减少的临床观察,血小板减少的原因,血小板生成减少： 遗传性 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。 血小板破坏增加： 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。 血小板分布异常： 脾肿大等。,反复化疗会使血小板减少越发严重,Adapted from Schroeder ML. Principles and practice of transfusion medicine. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. New York, NY: Thieme Medical Publishers; 1999:817-874. Used with permission.,血小板计数和出血危险呈反比关系,颅内出血是白血病死亡主要原因,感染、出血、多脏器衰竭是急性白血病(AL)死亡的主要原因。 随着高效抗生素的不断问世和应用，感染所致的病死率逐渐下降，而颅内出血（ICH）仍是白血病死亡的主要原因。,急性白血病并发颅内出血高危因素分析实用神经疾病杂志Sep.2004.Vol.7 No.5,出血倾向 血小板输注增加 影响化疗效果 - 血小板减少症通常会延长化疗周期并/或出现剂量耐受降低,影响治疗效果 增加费用,Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137 STEPHEN, et al. Volume 4 2001 Oncology Special Edition,对化疗病人的不良影响,血小板输注 应用血小板生长因子 - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化疗剂量强度,STEPHEN, et al. Volume 4 2001 Oncology Special Edition,治疗选择,血小板输注的利弊,可能的益处： 减少微小出血的发病率； 降低大量出血的发病率死亡率。 血小板输注的相关风险： 同种异体免疫反应,导致无效性血小板输注（连续两次以上输 PLT后未能使PLT计数升高至预期值，患者的出血症状无改善）； 输血感染； 过敏反应； 输血相关性急性肺损伤； 输血相关移植物抗宿主病； 来源困难，保存困难,价格昂贵。,1、 STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 . 2、血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）、输血特别委员会,反复输注血小板，会引起血小板输注无效,血小板无效输注（refractoriness to platelet transfusion，RPT） ：一般情况下，把监控血小板输注结果常用的公式，即校正计数增值（CCI）和血小板回收率作为判别依据，当输注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，则认为血小板输注无效。 已证实：随着输注血小板次数的增加，血小板的增高指数在进行性降低，距下1次需要输注血小板的天数也在进行性缩短。这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情况下也被观察到。,1、基于循证医学的血小板输注指南，2007美国ASH血小板输注指南 2、血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）,rhTPO特异性升高血小板,针对存在出血先兆表现的AL患者，早期运用重组人促血小板生成素(rhTPO) 有利于血小板的回升。,Clinical Focus，February 20,2005，Vol 20，No.4,TPO简介,血小板生成素（TPO）是TPO-R（c-mpl）的配体 c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，正常骨髓中血小板数量增加 在衰竭的骨髓中，这一过程需要2-3周,TPO与受体结合调控血小板生成,Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606,Kaushansky et al NEJM,TPO全程调控血小板生成,内容提要,血小板减少和血小板输注,1,rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗 期）化疗诱导血小板减少,2,rhTPO治疗急性白血病（初次诱导 化疗）化疗后血小板减少的临床观察,3,4,特比澳治疗白血病化疗后 血小板减少的临床观察,重组人血小板生成素治疗白血病患者化疗诱导血小板减少73例,中国新药杂志 2004，13（4）P555-559,白春梅，赵永强，韩少梅，邹晓阳，单渊东,评价重组人血小板生成素(rhTPO) 对白血病患者化疗后血小板减少的疗效和安全性。,试验目的,完全缓解的白血病患者。 (1) 预计生存期3个月； (2) ECOG体能分级2级； (3) 前次化疗后血小板计数最低值75109/L，恢复后不超过300109/L； (4) 仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂量调整不超过10%；,受试者,受试者为完全缓解的白血病患者。,非随机自身对照试验,对照周期： 化疗后不注射rhTPO，如化疗后血小板计数最低值 75109/L，且符合其他入选标准，则入选试验，该周期作为自身对照周期。,用药周期： 化疗后624小时皮下注射rhTPO，1.0 g/kg，qd，疗程14天。 若未达14天血小板计数与化疗后最低值相比增高50109/L则停止继续给药。,化疗后： 1. 血小板降低的最低值； 2. 血小板计数恢复的最高值； 3. 血小板50109/L的持续时间； 4. 血小板升至75109/L和 100109/L 所需天数； 5. 血小板输注次数及数量 。,疗效评估,完成病例情况,结 果,血小板最低值和最高值比较（109/L，n=73）,白血病非随机自身对照试验,升高80109/L,特比澳使血小板恢复的天数缩短23天,P=0.033,P=0.008,P=0.000,特比澳可缩短白血病患者化疗后 潜在严重出血的危险天数,用药组大约5天开始起效,2周达高峰,作用持续28天左右.,血小板输注情况比较,血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。,白血病非随机自身对照试验,对照周期血小板低于20109/L者(n=58）： 血小板最低值和最高值比较（109/L),升高70109/L,白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少,对照周期血小板低于20109/L者（ n=58 ）: 血小板50109/L持续时间、恢复至75109/L和100109/L所需时间比较（天),缩短3天,缩短3天,白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少,血小板输注情况比较,平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。,白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少,对照周期血小板低于20109/L者（ n=58 ）:,白血病自身对照试验小结,1.特比澳可在一定程度上缩短血小板恢复的时间，故能降低化疗后血小板降低致潜在严重出血的危险性。 2.特比澳能明显增高化疗后血小板计数的恢复值，有利于后续化疗的按期按量进行。 3.特比澳能在一定程度上减少血小板输注次数及输注量，有利于降低输注血液制品的潜在风险。,内容提要,血小板减少和血小板输注,1,rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗 期）化疗诱导血小板减少,rhTPO治疗急性白血病（初次诱 导化疗）化疗后血小板减少的临 床观察,重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少的临床观察,上海瑞金医院 广东省人民医院 西安交大第一人民医院 福建协和医院 广州市第一人民医院 西安西京医院 南京军区福州总医院 重庆西南医院 广州医学院第二附属医院 四川华西医院 福州泉州市第一人民医院,评价重组人血小板生成素(rhTPO) 治疗急性白血病化疗后血小板减少的疗效和安全性。,试验目的,接受初次诱导化疗的急性白血病患者。 （1）急性白血病且需要进行常规化疗的患者； （2）开始化疗前患者血小板计数30109/L； （3）AML的诱导方案为DA3+7标准方案、ALL的诱导方案为VDP方案； （4）治疗组91例，来源于各地医院,使用rhTPO； （5）对照组30例，为上海瑞金医院同期进行治疗的急性白血病初发患者，未使用rhTPO及其它血小板生成因子。,受试者,方 法,开放、前瞻性、病例对照研究。 治疗组于化疗结束后72小时开始接受rhTPO皮下注射，剂量为300u/kg，每日1次，预计疗程为14天。 对照组30例不使用rhTPO及其它血小板生成因子，动态观察两组病例的血小板增长及血小板输注情况。 无论治疗组或是对照组，当血小板20109/L时，均予以单采血小板输注。,排除标准,对生物制剂有严重过敏病史； 有近期血栓病史； 妊娠或哺乳； M7的患者； 研究者认为患者不宜参加本研究的其它情况。,观察指标,化疗后： 血小板降低的最低值； 第4、8、12、16、20、24天血小板计数水平； 血小板30109/L、50109/L的持续天数； 输注单采血小板的数量； 用药后的不良反应。,特比澳停药指征,给药后3天内未输注血小板，且血小板计数连续2天50109/L时； 血小板计数升高到100109/L时，则停止继续给药。,完成病例情况,结 果,两组间化疗后（使用特比澳前）血小板计数无统计学差异。,各时间点血小板计数比较,P0.01,P0.01,血小板恢复所需天数比较,恢复所需天数 （d）,PLT30109/L 持续天数（d）,PLT50109/L 持续天数（d）,缩短3天,缩短4天,急性白血病对照试验小结,1.在治疗组中rhTPO可明显促进血小板恢复的速度，缩短化疗后血小板减少的时间； 2.化疗后，治疗组血小板计数30109/L的持续天数较对照组缩短3天，血小板计数50109/L的平均天数缩短4天。 3.rhTPO可促进急性白血病化疗后血小板的恢复，明显缩短血小板减少的时间，不良反应轻微。,急性白血病对照试验讨论,1、从血小板动态变化来看，rhTPO起效需要一定时间。化疗后第4天（即rhTPO注射后第1天），治疗组与对照组的血小板水平无显著差异；到第8、12、16、20、24天，治疗组的血小板计数均高于对照组；表明rhTPO起效需要约5天以上； 2、从rhTPO给药到刺激骨髓巨核系的成熟及血小板的释放需要一定的时间，即血小板对TPO的应答时间为1015天； 3、使用化疗药物到诱发血小板下降的谷值也需要一定的时间，与化疗药物的种类及化疗累积次数等有关。,-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25,TPO用药时机的思考,根据实际，综合考虑化疗引起的血小板减少的变化过程及血小板对rhTPO的反应，确定一个与化疗相关的特比澳应用方案，以减轻早期血小板减少的严重程度和血小板输注的需要率 ！,关于rhTPO用药时机的探讨,内容提要,血小板减少和血小板输注,1,rhTPO治疗白血病患者（巩固化 疗期）化疗诱导血小板减少73例,2,rhTPO治疗急性白血病（初次诱导 化疗）化疗后血小板减少的临床观察,3,4,特比澳治疗白血病化疗后 血小板减少的临床观察,特比澳治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察,方法：本研究为随机、对照、多中心临床观察研究。,目 的,确定一个能最大程度的减轻白血病化疗后血小板减少的rhTPO应用方案并对其安全性作进一步的评估。,研究对象,诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病患者。 诱导缓解后，接受巩固化疗的第1周期、第2周期患者，第1周期化疗内血小板计数曾低于30109/L。,入选标准,1、年龄18-70岁； 2、男女不限； 3、急性白血病经诱导治疗完全巩固后的患者； 4、巩固化疗第一周期血小板计数曾低于30109/L； 5、肝肾功能正常。,化疗方案选择,同一个患者巩固化疗的第1、第2周期需接受相同的化疗方案，可选用的方案如下： MA方案：米托蒽醌8-10mg/(m2d)，静脉滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2d)，静脉滴注，第1-7天； DA方案：柔红霉素45-60mg/(m2d)，静脉滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2d)，静脉滴注，第17天。 IA方案：4-去甲氧柔红霉素8-10mg/(m2次)，静脉注射，第13天；阿糖胞苷100mg/(m2次)，静脉滴注，第17天。,排除标准,1、对生物制剂有严重过敏病史； 2、有近期血栓病史； 3、血栓栓塞性或出血性疾病 4、M7、M3的患者； 5、研究者认为患者不宜参加本研究的其它情况； 6、巩固治疗开始血小板计数500109/L患者。,研究设计,分为A、B、C三组，每组30例，共90例诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病患者； 第一周期的化疗（d17）以不使用rhTPO作为内部对照。四周后，病人接受相同剂量的第二疗程的化疗，并按下述方案应用rh