药用包装材料注册、申报、使用要点-ppt课件

1,药用包装材料注册 申报及使用要点,西安万隆制药股份有限公司 王震 2013-2-28,目录,一.概述 二.药用包装材料注册管理 三.制剂中对药用包装材料的要求 四.注射剂用包装材料 五.关于小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题 六.药物相容性与稳定性 七.药品包装材料与药物相容性试验技术要求 八.药包材生产厂房和洁净度要求 九.药包材生产现场核查,2,一.概述,药包材：是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。 相容性试验：为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。 药包材的稳定性试验：与相容性试验是不同的，是考察药包材本身在市售包装条件下的质量稳定性的。 新型药包材:是指未曾在中国境内使用的药包材。 药包材批准证明文件:是指药包材注册证、进口药包材注册证及药包材补充申请批件等相关文件。,2019/4/18,3,药品由四部分组成： 活性成分 制剂工艺 药用辅料 药品包装 药包材是药品的一部分。在国外，药包材不合格或者是假冒伪劣的，公众就认为整个药品就是假的。,2019/4/18,4,二.药用包装材料注册管理,（一）法律依据 （二）实施注册管理的药包材产品目录 （三）注册类型 （四）注册程序 （五）技术审评程序 （六）申报资料技术要点 (七）注册检验 （八）注册结论,2019/4/18,5,（一）法律依据,1.中华人民共和国药品管理法（主席令45号）（2001-02-28） 直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批； 药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器 2.中华人民共和国药品管理法实施条例（主席令45号）（2002-08-15） 3.直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令13号）(2004-07-20） 4.指导原则： 4-1.化学药物稳定性试验指导原则(20130205) 4-2.化学药物注射剂与塑料包装材料相容性研究指导原则 4-3.药品包装材料与药物相容性试验指导原则 （YBB00142002=YBB60472012） 4-4.国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知食药监办注2012132号 5.质量标准,2019/4/18,6,（一）法律依据-1,2019/4/18,7,2019/4/18,8,2019/4/18,9,2019/4/18,10,2019/4/18,11,2019/4/18,12,直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号） （ 共九章七十条） 第一章 总则 第二章 药包材的标准 第三章 药包材的注册 第四章 药包材的再注册 第五章 药包材的补充申请 第六章 复审 第七章 监督与检查 第八章 法律责任 第九章 附则,（一）法律依据-2,附件目录： 附件1实施注册管理的药包材产品目录； 2药包材生产申请资料要求； 3药包材进口申请资料要求； 4药包材再注册申请资料要求； 5药包材补充申请资料要求； 6药包材生产现场考核通则； 7药包材生产洁净室（区）要求。,（二）附件1实施注册管理的药包材产品目录,1.输液瓶（袋、膜及配件）； 2.安瓿； 3.药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）； 4.药用胶塞； 5.用预灌封注射器； 6.药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）； 7.药用硬片（膜）； 8.药用铝箔； 9.药用软膏管（盒）； 10.药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）； 11.药用干燥剂。,2019/4/18,14,（三）注册类型,药包材注册申请包括生产申请、进口申请、再注册和补充申请。 生产申请：是指在中国境内生产药包材的注册申请。申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。 进口申请：是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 补充申请：是指生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 再注册：药包材再注册，是指对药包材注册证或者进口药包材注册证有效期（5年）届满需要继续生产或者进口的药包材实施审批的过程。申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。,2019/4/18,15,（四）注册程序,A包材注册 A1.包材供应厂家选择、资料收集 A2.注册样品制备 A3.注册资料准备 A4.注册资料的受理 A5.注册检验 A6.形式审查 A7.技术审评 A8. 生产现场考核 A9.行政审批 A10.包材证管理,7,16,（四）注册程序,B-产品注册 1.审批通道-补充申请 2.申报资料 3.注册受理 4.注册检验 5.审评 6.注册批准,2019/4/18,17,A1.包材供应厂家选择、资料收集 A1-1.膜材- A1-2.接口+组合盖-,2019/4/18,18,A-2.注册样品制备 一批膜分别装批样品，用3批膜装一批样品,2019/4/18,19,2019/4/18,20,A3.注册资料 A3-1.生产申请 省食品药品监督管理局对申报单位药包材生产情况的考核报告； 国家食品药品监督管理局确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书； 药包材检验机构出具的洁净室洁净度检验报告书 申请企业营业执照； 申报产品生产、销售应用情况综述； 申报产品配方； 申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明； 申报产品质量标准； 三批申报产品的自检报告书； 申报产品生产厂区及洁净室平面图； 与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料； (12)申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明 13.注意事项,2019/4/18,21,附件2： 药包材生产申请资料要求 一、申报资料目录 （一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。 （二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。 （三）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。 （四）申请企业营业执照。 （五）申报产品生产、销售、应用情况综述。 （六）申报产品的配方。 （七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。 （八）申报产品的质量标准。 （九）三批申报产品的生产企业自检报告书。 （十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。 （十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。 （十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。 二、申报要求 （一）上述第（一）、（二）、（三）项资料，均应当提供原件。 （二）上述第（四）项资料，可以提供复印件。 （三）上述第（八）项资料，若为新药包材或者企业标准，应当同时提供起草说明。 （四）上述第（九）项资料，应当提交距申报日期一年内的检测报告书原件。,二、进口药包材再注册申请资料要求 （一）申报资料目录 1、我局颁发的药包材批准证明文件及其批准变更证明文件。 2、生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。 3、申报产品生产厂商委托中国境内代理机构申报的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的工商执照或者申报产品生产厂商常驻中国境内办事机构的外国企业常驻中国代表机构登记证。 4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。 5、洁净室（区）洁净度检验报告及三批产品自检报告书。 6、申报产品的配方。 7、申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。 8、申报产品的质量标准。 9、该产品三年内在中国销售及质量情况的总结报告。 10、批准该产品注册或者再注册时，要求继续完成的工作的执行情况。 （二）申报要求 1、上述第（一）项资料，可以提供复印件。 2、上述第（二）项资料，申请人应当提交由原产国政府部门批准其从事药包材生产和经营的证明文件复印件（相当于我国的工商营业执照、生产许可证或者注册证书等）、公证文件原件。其中： （1）凡原产国政府对药包材在本国上市进行专门审批的，必须提供此类批准证明文件。 （2）凡原产国政府规定无须办理上述专门批准件的，在如实说明后，可免于提供此项资料。 3、上述第（三）项资料，申报产品生产厂商授权中国境内代理机构代理申报的授权文书、公证文件均需提供原件；中国境内代理机构的工商执照或者申报产品生产厂商常驻中国境内办事机构的外国企业常驻中国代表机构登记证可以提供复印件。 4、上述第（四）项资料，应当提供原件。 5、上述第（五）项资料，应当提交申报日期一年内的检验报告原件。 6、上述第（六）、（七）项资料，若与上次注册内容相比有所改变，应当指出具体改变的内容。 7、上述第（八）项资料，再注册时对质量标准进行修订的，应当同时提供原质量标准、修订后的质量标准及修订说明。 8、上述第（九）项资料，应当包括在中国的年销售量、使用本品的药品生产企业及所包装药品品种目录、用户对本产品使用评价、质量检验情况、药包材生产企业对本产品自检合格率、有无质量事故及政府质量抽检等情况。 9、全部申报资料均应使用中文并附英文，其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文内容一致。,药包材再注册注意事项 审评时间：2月 审批时间：1个月 审批结果： A. 换发药包材注册证 B. 不批准，发给审批意见通知书 C. 发补充通知书，完善资料重新审评 如有异议，可复审，但必须在50个工作日内提出。 不批准事项： A国家公布禁止使用或淘汰的药包材 B在规定时间内未提出再注册申请的药包材 C注册检验不合格的药包材,附件五：药包材补充申请资料要求 一、药包材补充申请分类 （一）报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项： 1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。 2、变更药包材生产企业地址。 3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。 4、变更药包材配方中原料产地。 5、变更药包材配方中的添加剂。 6、变更药包材生产工艺。 7、变更药包材注册标准。 （二）直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项： 8、变更进口药包材注册代理机构。 （三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项： 9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。 10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地。,药包材补充申请申报资料项目 1、药包材批准证明文件复印件。 2、省级（食品）药品监督管理局对变更后的生产现场进行考核验收的报告。 3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的三批申报品种变更后的质量检验报告书原件。 4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的变更后的生产场地洁净室（区）洁净度检验报告书原件。 5、变更后的原料来源证明、执行的质量标准及其出厂质量检验报告书。 6、变更后的辅料来源证明、执行的质量标准及其安全用量的依据。 7、变更前后生产工艺对比研究资料。 8、变更注册标准的说明及变更前后的注册标准。 9、三批申报品种变更后的生产企业质量自检报告书原件。 10、采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料（包含试验用药品的质量标准）。 11、变更后的生产厂区及洁净室（区）平面图。 12、变更前后申请人合法登记证明文件复印件； 进口药包材厂商所在国主管当局批准其变更“公司名称”或者“注册地址”申请的相关文件、公证文件及其中文译本。 13、进口药包材厂商授权新的中国代理机构申报的授权文书、公证文件及其中文译本。新的中国代理机构的工商执照复印件及原代理机构同意放弃代理的证明文件。,说 明： 1.“”代表需要提交资料。 2.“*1”涉及进口药包材的申请不需要提交此项资料； “*2”涉及进口药包材的申请按照附件三中第（五）项资料关于洁净室（区）洁净度检验报告的要求提交此项资料。 3.办理涉及进口药包材的补充申请除提交上表所要求的资料外，还需提交进口药包材厂商授权中国代理机构申报的授权文书、公证文件及其中文译本，中国代理机构的工商执照复印件或者申报品种生产企业常驻中国代表机构外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。,药包材注册申请资料要点 1、申报产品必须是符合YBB标准中规定的品种（11种）； 2、明确产品中原料、辅料的名称、比例、原辅料执行的质量标准； 3、原料来源必须是生产商，而非销售商； 4、药包材产品不得使用含苯油墨和粘合剂工艺（供应商提供油墨不含苯证明）；工产业（2010）第122号规定，这个规定是基于防止在生产过程中对人体造成危害 5、申报资料中的检验仪器设备应与自检报告中项目一致；（原则上标准中打*标识的可委托检验，其余均应具备自检能力） 6、不是符合标准的产品就是合格产品，要考虑产品在使用中存在的风险；,B.产品注册 改变已上市药品直接接触药品包装材料,1、法规：已上市化学药品变更研究的技术指导原则 关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知 国食药监注2008242号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 根据药品注册管理办法，为指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究，国家局组织制定了已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一），现予印发，请参照执行。 本指导原则涉及的变更，当研究结果显示需要进行人体生物等效性试验或者临床试验的，应当向国家局提出补充申请。 特此通知 附件：已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一） 国家食品药品监督管理局 二八年五月十三日,2、研究内容 九、变更药品的包装材料和容器（变更直接接触药品的包装材料和容器） 1）说明变更原因并详细描述变更的具体情况。 2）列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。 3）对新包装三批样品进行36个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。 稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。 4）对连续生产的三批新包装样品进行检验。 5）对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 6）对说明书包装标签中的相关内容进行修改。,A4.注册资料的受理 A4-1.受理单位及联系人省局注册处 A4-2.受理资料-按报批要求 A4-3.受理结果-受理通知书,2019/4/18,34,A5.注册检验 A5-1.检验单位：省产品质量监督检验站 A5-2.检验批次：每个品种要求3批以上（含3批） A5-3.送检样品数量：见附表。 A5-4.检测标准：YBB A5-5.检测结果：3份（自留+企业+受理中心） A5-5-1.出具的三批申报产品质量检验报告书； A5-5-2.出具的洁净室洁净度检验报告书,2019/4/18,35,药包材抽样数量及要求,标准,多层共挤输液膜、袋通则（标准号：YBB00342002- -YBB20042012） 三层共挤输液膜（）、袋（标准号：YBB00102005-YBB20052012） 五层共挤输液膜（）、袋（标准号：YBB00112005-YBB20062012） 1外观：目测 2灭菌适应性试验（适用于袋）：高压蒸汽灭菌器 温度适应性：低温冰箱、恒温干燥箱、测内压装置 抗跌落：低温冰箱、恒温干燥箱 透明度: 照度要求（2000lx3000lx） 不溶性微粒：不溶微粒测定仪、超声仪、层流净化台 3使用适应性试验（适用于袋） 穿刺力：塑料穿刺器、拉力试验机 穿刺器保持性和插入点不渗透性：塑料穿刺器、拉（压）力试验机、测内压装置 注药点密封性：注射针（外径0.6mm）、测内压装置 悬挂力：砝码 4物理性能 水蒸气渗透量：恒温恒湿箱、电子天平 氧气透过量（膜）：压差法气体渗透仪 氮气透过量（膜）：压差法气体渗透仪 拉伸强度（膜）：拉力试验机、测厚仪、游标卡尺 热合强度（袋）：拉力试验机 5透光率：紫外-可见分光光度计 6炽灼残渣：电子天平、高温炉、通风橱、电炉,2019/4/18,37,7.溶出物试验（不包括：钡、铜、镉、铅、锡、铬、铝离子）： 高压蒸汽灭菌器、伞棚灯、酸度计、紫外分光光度计、电子天平、恒温水浴锅、恒温干燥箱 8.细菌内毒素：细菌内毒素检测仪、干热灭菌烘箱 鉴别 金属元素：原子吸收分光光度计 溶出物试验（钡、铜、镉、铅、锡、铬、铝离子） ：原子吸收分光光度计 生物试验 细胞毒性 致敏试验 皮内刺激试验 急性全身毒性试验 溶血试验,2019/4/18,38,塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式） （标准号：YBB00242004YBB20032012） 第一部分 外盖 1.外观：目测 2.拉环开启力：高压蒸汽灭菌器、拉力试验机 3.拉环切痕处密封性：高压蒸汽灭菌器 4.溶出物试验：高压蒸汽灭菌器、恒温干燥箱、电子天平,2019/4/18,39,第二部分 内盖 1外观：目测 2鉴别（密度）：密度天平 3不溶性微粒：不溶微粒测定仪、振荡器、层流净化台、抽滤装置 4炽灼残渣：电子天平、高温炉、电炉、通风橱 5溶出物试验（不包括：钡、铜、镉、铅、锡、铬、铝离子）：高压蒸汽灭菌器、伞棚灯、酸度计、紫外分光光度计、电子天平、电炉、恒温水浴锅、恒温干燥箱 鉴别（红外光谱）：红外分光光度计 金属元素（钡、铜、镉、铅、锡、铬）：原子吸收分光光度计 溶出物实验（钡、铜、镉、铅、锡、铬、铝离子）：原子吸收分光光度计 生物实验,2019/4/18,40,第三部分组合盖 1外观：目测 2使用适应性试验 温度适应性：低温冰箱、恒温干燥箱 穿刺力：拉力试验机、塑料穿刺器 穿刺落屑：塑料穿刺器 穿刺器动态保持力：塑料穿刺器、拉力试验机 穿刺器静态保持力：塑料穿刺器、砝码 注药点密封性：注射针（外径0.8mm）、测内压装置 3细菌内毒素：细菌内毒素检测仪、干热灭菌烘箱等,2019/4/18,41,A6.形式审查 (1).申报资料的真实性 (2).材料的安全性 (3).药包材的使用性能 (4). 药品包装材料与药物相容性试验技术要求 (5).生产工艺的合理性 (6).产品质量的可控性(药品包装材料和容器管理办法),2019/4/18,42,药包材管理范畴：国家局13#令，药包材是指直接接触药品的包装材料和容器。依据定义，非直接接触药品的药包材不属管理范畴，但是对药品影响较大的也属于药包材管理范畴。 药包材类别（YBB标准）： 塑料容器； 玻璃容器； 橡胶制品； 单片（膜）、复合材料； 金属材料,A7.技术审评 A7-1.技术审评单位-中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所药包材技术审评办公室 A7-2.技术审评：SFDA注册司组织，每季度1次专家评审会。 A7-3.审评标准：21个指导原则 1.药包材命名指导原则 2.药包材注册申请资料形式审查技术指导原则 3.药包材生产申请资料技术审评指导原则 4.药包材再注册申请资料技术审评指导原则 5.药包材补充申请资料技术审评指导原则 6.药包材生产现场考核技术指导原则 7.药包材生产洁净室（区）检测技术指导原则 10.药用干燥剂技术审评指导原则 11.药包材检验实验室管理规范 12.注射剂用塑料包装容器审评指导原则 13.注射剂用橡胶塞（垫片）审评指导原则 14.注射剂用玻璃容器审评指导原则 15.药用玻璃（管、瓶、安瓿）包装材料和容器审评技术指导原则 16.软膏剂包装容器审评指导原则 20.新品种、新材料、新包装形式技术审评指导原则 21.药包材与药品的相容性研究指导原则,2019/4/18,44,A8. 生产现场考核： 1）考察单位：省局审评中心 2）考查内容及标准： 药包材生产现场考核通则 药包材生产洁净区要求 3）考察结论：,2019/4/18,45,A9.行政审批 审批单位：SFDA注册司 审批结论：批准-发批准文号 不批准 补充资料,2019/4/18,46,A10.包材证管理 药包材注册证有效期：5年； 再注册三要素：有证、在有效期、欲继续生产；提出再申请必须是在有效期届满前6个月内提出；若在规定时间内未提出再注册申请的药包材不予再注册，按照生产申请程序重新申请注册，企业在重新注册申请期间不得生产和销售该产品； 补充申请：生产地址与原注册证载明的地址不一致；申请人合法登记证明文件中的信息与原注册证不一致； 每年进行一次年检,2019/4/18,47,（四）注册程序 B-产品注册 1.审批通道-补充申请 2.申报资料 3.注册受理-省局注册处 4.注册检验-省药检所 5.审 评-SFDA-CDE 6.注册批准-SFDA,2019/4/18,48,三.制剂中对药用包装材料的要求,1.药包材注册证 进口药包材注册证 药包材补充申请批件有效期：5年； 1-1.再注册三要素：有证、在有效期、欲继续生产； 1-2.提出再申请必须是在有效期届满前6个月内提出。 1-3.再注册资料与首次注册资料一致，如不一致，须有补充研究资料及批复 2.产品质量符合药包材质量标准。 3.包材相容性研究符合药品包装材料与药物相容性试验技术要求。 4.药包材供应企业经营规范，供货能力满足要求。 5.每年进行一次年检。,2019/4/18,49,四.注射剂用包装材料,2019/4/18,50,五、关于小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题,审评二部 卓宏 药品注册管理办法已于2002年12月开始实施，在附件2中“临床研究要求”的第3条中对小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册，作了明确说明“同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。”在1999年5月实施的新药审批办法的附件1“说明”中第21条对此种情况也有明确规定“小水针剂、粉针剂、大输液之间互相改变的四类新药，如给药方法、剂量与原剂型药物一致，可免临床研究。” 在以上两个办法中均提到了小水针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册，可以免临床研究，但应该清楚地看到免作临床一定是要有基础的，也就是说只有在适应症不变、给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致时，才一般可以免临床研究。同时这些剂型之间的互相转换，应该是以方便临床用药，或使新剂型稳定性更好为前提。,2019/4/18,51,在目前的许多新药申请中都忽视了免做临床的基础以及剂型转换的前提，暴露出了较多的问题。如： 1、原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉推注。 2、原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射。 3、原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注。 4、原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注。 4、改剂型后每日或每次用量超出原使用剂量范围。 5、改剂型后改变用药次数。 6、改剂型后无法按原用法用量分割剂量，如：原剂型使用方法为每次300mg静脉滴注，每日两次，现申请剂型的规格为500mg的大输液。 7、改剂型后改变用药人群，如：增加儿童人群用药。 8、改剂型后，改变静脉滴注的浓度，如：原小水针为溶入200ml液体中静脉滴注，现改为100ml或500ml输液。 9、改剂型后改变适应症。 由于上述基础情况发生改变后，又没有资料表明新剂型在体内的变化过程是否发生改变、以及临床用药的安全有效性情况是否发生改变。所以伴随上述问题申报的品种，均不符合免临床研究直接申报生产的原则，因此免做临床对于这些情况就不适合，对于以上情况应该进行规范的临床研究。 因此申报单位如果直接申请小水针、粉针剂、大输液之间互相转变药品的新药证书和生产文号，应该避免发生上述情况；否则应该进行规范的临床研究,注射剂药品与包装材料相容性试验,相关法规与文件 中国药典稳定性试验指导原则 SFDA药包材注册申报资料形式审查要点 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 ICH药品注册的国际技术要求,六.关于相容性与稳定性,两种试验是不同的，但是相关的。 试验的选择 应通过相容性试验进行药包材的选择验证 应通过 药物稳定性试验对选择加以确认,药包材与药物相容性试验 定义: 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。 这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。 目的：为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。 评价内容 -药包材的保护功能和承受能力。 -药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。 -药包材在药物有效期自身的稳定性。 评价方法：国食药监注（2012）267号化学药物注射剂与塑料材料相容性指导原则。,名词解释 相容性研究：包装系统与药物相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等, 进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。 包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和。包装系统包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。容器密闭系统等同于包装系统。次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能。 包装组件：指容器密闭系统中的任何一个组成部件。包装组件分为直接接触药品的包装组件和次级包装组件，次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。 塑料：是指以高分子量的合成树脂为主要组分，加入适当添加剂，如增塑剂、稳定剂、阻燃剂、润滑剂、着色剂等，经加工成型的塑性材料，或固化交联形成的刚性材料。 可提取物：通过提取试验获得的从包装材料中溶出的物质。 浸出物：通过迁移试验获得的从包装系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质。 人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。 安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）：当浸出物的水平低于这个值时，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计。 分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值/限定阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或超过这个量值时，需要开始对这个可提取物/浸出物进行分析，并需要报告给相关部门以便开始进行安全性评估。,稳定性试验,定义: 为考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律而进行的试验。这个试验为药品的生产、包装、贮存、运输条件及有效期的建立提科学的依据。 目的: 为保证药物的安全有效,选择适合药品剂型、处方、生产、包装、贮存、运输条件与有效期 原则: (基本要求) 是采用合成工艺路线、方法步骤、制剂处方、工艺、规格及包装与上市产品一致的药品,按规定的考察时间、项目、批数、批量及试验条件, 照法定的药品质量标准 (或采用专属性强、准确、精密、灵敏并经验证的方法) 、研究考察药物质量随时间的变化情况(尤其对降解产物及其他与药物相关的重点考察项目),从而使药物在效期内的安全有效得到证实。 评价前提 被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准 被评价药物的包装应为上市包装 评价内容 药物在有效期内的稳定性。 在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。 评价方法：化学药物稳定性研究技术指导原则,七、药品包装材料与药物相容性试验技术要求,包装材料存在的安全问题： 安全性：迁移、渗透； 保护性：防霉、防虫、抗氧化、提高药品稳定性； 稳定性：耐老化，减少对药物的影响； 功能性：包装适合，利于使用。 塑料包装材料重点考察项目： 阻隔性能：水蒸气、氧气的渗入； 水分、挥发性药物的透出； 酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移； 塑料对药物的吸附； 塑料中残留体、添加剂、加工时分解产物对药物的影响（PET中降解物质、苯二甲酸、乙二醇、塑化剂）；,2019/4/18,57,药用辅料（干燥剂）重点考察项目： 与药物接触反应； 对药物的吸附（参考中华人民共和国药典2010版二部中相关标准）； 自身功能失效导致药物稳定性降低； 砷、铅、溶剂残留量、微生物、荧光等指标对药物的影响； 原料重点考察项目（颗粒剂）： 含量； 水分； 颜色； 粒度； 均匀度； 包装物吸附量；,2019/4/18,58,多层共挤膜包材相容性研究方案 一、供试药品基本信息 二、试验样品信息 三、包装材料基本信息 1、膜材 2、接口和组合盖 3、油印膜 4、包装材料相容性试验 四、相容性研究 （一）、相容性研究内容 （二）、相互作用试验 五、研究结果总结评价,稳定性研究方案,加速试验与长期试验 要求 应提供试验用仪器设备信息 要明确考察条件,选择值要正确，应提供具体的温度与相对湿度数据。 取样时间要规范，加速试验(0、1、2、3、6月)，长期试验(0.3.6.9.12月),均应给出具体的试验日期（如第2个月：某年某月某日） 考察项目要齐全，不得随意减少或改变药品质量标准规定的项目，如增加项目随附方法及来源。 应按各项标准规定提供规范的考察数据。 应提供试验用新方法的研究资料,2019/4/18,64,八.药包材生产厂房和洁净度要求,法规要求及依据： 国家局13号令直接接触药品的包装材料和容器管理办法； YBB00412004药品包装材料生产厂房洁净室（区）的测试方法； GB50591-2010洁净室施工及检验规范； GB/T16292-2010 悬浮粒子测定方法 GB/T 16293-2010浮游菌测定方法 GB/T 16294-2010 沉降菌测定方法,2019/4/18,68,检测技术要求： 检验项目：悬浮粒子、微生物（浮游菌或沉降菌）、静压差、温度、相对湿度、照度、换气次数、截面平均风速； 具体要求：风机运行24小时以上； 是以每个房间作为基本单元； 每一个采样点测试不少于3次，取3次测试平均值；静压差测试： 应在所有房间额门关闭时进行，有排风时，应在最大排风量条件下进行，并从平面上最里面房间依次向外测定相邻相通房间的压差，直至测出洁净区与非洁净区、室外环境之间的压差,2019/4/18,69,静压差要求：不同级别相邻洁净室（区）5Pa；洁净室（区）与非洁净室（区）5Pa；洁净室（区）与室外大气10Pa； 温度和相对湿度技术要求：温度：1826；湿度：4565%（无特殊要求时）、非恒温恒湿要求房间只测房间中一点； 温湿度控制：加热/制冷/除湿、温湿度控制与面积的匹配； 照度：主要工作室宜为：300Lx、测量点布置均匀，距地面高0.8m，按12m间距布点，每个房间不少于2点、高层房间的照明，建议提供局部照明； 换气次数：万级20次/h、10万级15/h、30万级12次/h； 截面平均风速：水平层流0.4m/s、垂直层流0.3m/s、均匀布点，不少于5个点，离高效过滤器0.3m垂直于气流处的截面； 微生物：中华人民共和国药典2010版，对微生物检测试验室和无菌检测实验室洁净度要求是万级净化、微生物检测室与车间的空调系统不能是同一个风机，应有独立的风机系统、微生物检测