糖尿病肾病的中西医结合新进展ppt课件

糖尿病肾病的中西医结合治疗 新进展,王会玲 解放军第四五五医院肾脏科 南京军区肾脏病研究所,糖尿病肾病呈逐年升高趋势,糖尿病在全球范围内呈上升趋势（2012年占总人口5%） DKD在发达国家已成为终末期肾衰的首要原因 中国终末期肾衰的第二位原因，上海老龄人ESRD首位原因,A:Four major reason for ESRD,B:incidence of DN as a cause for ESRD,Cheol Whee Park,Diabetes Metab J 2014;38:252-260,提 纲,1.DKD的临床及病理诊断 2.DKD发病机制及新进展 3.延缓DKD进展的治疗及干预措施 4.中西医结合研究新进展,糖尿病肾病的临床诊断,问题： 是否临床实验室指标足以确诊DKD？ 如何区别非糖尿病肾脏病？,4,糖尿病肾病-DN，DKD，DG？,糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变 用DKD替代“ 糖尿病肾病”（diabetic nephropathy, DN）是与现有的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）概念相统一 如果肾脏穿刺病理检查证实则称为“ 糖尿病肾小球病变”（diabetic glomerulopathy）,高糖和蛋白尿引起和加重肾损害,一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2-20ml/min,UAE,ESRD,DKD早期诊断困难,目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标志物 早期诊断和监测DKD进展，依赖定期实验室检查： 1型糖尿病确诊后5年、2型糖尿病一旦确诊，即应定期监测尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，评估GFR,Standards of medical care in diabetes2013. Diabetes Care 2013;36 (suppl 1):S1166,DKD监测流程：,DKD诊断依据,1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(Urine Albumin Excretion.UAE)升高（ACR30mg/g肌酐，或300mg/24h尿标本） 2.具有糖尿病性视网膜改变 3.临床或实验室证据显示不存在其他肾脏疾病,Kidney Int Suppl 2013;3:1150.,临床进展并非单一模式,1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平 2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿 3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabetic glomerulopathy） 或非糖尿病性肾脏病（non-diabetic renal disease.NDRD）,注意与非糖尿病肾病（NDRD）进行鉴别,糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD 对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案,Prakash J.JAPI JUNE 2007,55,412,国外：620例糖尿病肾穿刺结果,37%为DN, 36%为NDRD， 27%为DN合并 NDRD . NDRD中：22%为FSGS，18%为高血压肾小球硬化，17%为急性肾小管坏死，7%为IgAN，8%为MN,Sharma SG,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(10):17181724.,NDRD的临床线索,发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有： i 肾功能正常的肾病综合证， ii 有肾损害但无蛋白尿， iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP）， iv 肾功能突然出现恶化, v 活动性尿沉渣， vi 肉眼或镜下血尿， vii糖尿病病程短。,Raparia K,et al. Arch Pathol Lab Med. 2013 Mar;137(3):351-9,多变量的DKD诊断工具,基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压(Bp)，糖化血红蛋白（Gh），视网膜病变(Dr)，血尿(Hu)，血红蛋白（Hb. PDN = exp (0.846 + 0.022 Dm + 0.033 Bp + 2.050 Gh2.664 Hu0.078 Hb + 2.942Dr)/1 + exp (0.846 + 0.022 Dm + 0.033 Bp + 2.050Gh2.664 Hu0.078 Hb + 2.942 Dr) PDN 0.5-DN可能性大, PDN 0.50.5-NDRD可能性大 对110例患者分析结果：敏感性90%，特异性92%,J. Zhou et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19401945 M. LIU et al. Journal of Diabetes 6 (2014) 519526,DKD肾脏病理分为4型（IIV）,基底膜增厚,轻度系膜增宽,重度系膜增宽,结节性硬化,进展性DN,Thijs W ,et al.J Am Soc Nephrol 21: 556563, 2010,主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）,(J Diabetes Invest, doi: 10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x, 2011),典型的DKD肾脏病理改变,K-W结节形成,系膜基质增宽,基底膜增厚,电镜示足突融合,血管病变程度评分,Thijs W ,et al.J Am Soc Nephrol 21: 556563, 2010,DKD发病机制及新发现,19,DKD病理机制复杂： 1.高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压） 2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等） 3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等） 引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。,meta分析显示与11个重要基因多态性相关： VEGFA, CCR5, CCL2, IL-1, MMP9, EPO, IL-8, ADIPOQ and IL-10. rs1800871 (T) 为危险因素，IL-10 为保护因子 通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控,遗传背景-与DKD相关的基因多态性改变,Nazir et al. BMC Medical Genetics 2014, 15:103 Mooyaart AL. Clin Exp Nephrol. 2014;18(2):197200,Tan AL,et al.Am J Physiol Renal Physiol 298: F763F770, 2010,非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变,足细胞病变 高糖、AGEs及脂质过氧化，使足细胞凋亡脱落而数目下降，残存足细胞为覆盖的面积增大肾小球基底膜（GBM）而出现体积肥大、足突增宽，引起肾小球滤过膜屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。,总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、胰岛素、 AGE、高糖等多种途径,Forbes JM, Cooper MEPhysiol Rev 93: 137188, 2013,DKDDKD治疗及干预靶点,问题：能否确切地延缓DKD进展？,25,DKD干预措施,传统治疗： 1.控制血糖 2.抑制RAAS 3.调脂 4.抗炎 5.改变生活方式 新靶点： 中医药治疗,降糖达标,早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展 DCCT研究：1365例1型DM入选，随访10年 结果：强化降糖降低微量/大量蛋白尿发生。 2014年发表历时30年观察结果：强化治疗可使DN风险显著降低50% ；使微量白蛋白尿进一步恶化的几率显著降低 UKPDS研究：3867例2型DM入选，随访10年 结果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，强化降糖延缓肾损害发生 ADVANCE研究：11140例2型DM入选，随访 结果：强化降糖(HbA1c6.5%)降低DN发生，ESRD发生降低65% VADT研究：1791例2型DM入选，随访6年 结果：强化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿进展延缓，但对GFR影响不大,Holman RR,et al.N Engl J Med. 2008;359(15):15771589. Perkovic V,et al.Kidney Int. 2013;83(3):517523.,注意！强化降糖治疗增加低血糖风险,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286； 2.UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 .,DCCT (1型糖尿病),DCCT研究：血糖 HbA1C 水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。 UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之增加。,DKD-CKD的血糖控制目标值,应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。 中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识建议对T2DM合并CKD患者的HbA1C可适当放宽控制在79 既要避免血糖水平过低出现的低血糖，又要避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染 当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。 DKD-CKD应更频繁地监测空腹及餐后血糖。,抑制RAAS,大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)证实：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延缓肾功能进展，降低ESRD风险，以及透析、移植或死亡风险 但不主张ACEI/ARB联合使用、双重抑制，因为并未增加获益，反而增加高钾血症和急性肾损伤风险 纳入8项研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病肾病蛋白尿的疗效，但未ARB未发现类似效应。,Ruggenenti P,，et al.N Engl J Med. 2004;351(19):19411951 Eijkelkamp WB,，et al.J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):15401546. Lv J,et al. CMAJ. 2013 Aug 6;185(11):949-57,降脂,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016；Tonelli M, et al. Circulation. 2005;112:171-178；Rahman M, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52:412-424；Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2008;359:2195-207.；Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139,他汀对DKD疗效不一,CARDS研究：改善eGFR,Colgoun HM, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,阿托伐有蛋白尿 安慰剂 有蛋白尿,基线,1年,2年,3年,4年,eGFR自基线的平均变化 （ml/min/1.73m2),阿托伐无蛋白尿 安慰剂 无蛋白尿,阿托伐他汀20mg/d，3.9年随访。明显改善合并蛋白尿者的eGFR（与安慰剂比较提高0.38ml/min/y）,行为干预,低蛋白饮食（0.60.8 g/kg.d)可改善GFR.一项纳入799例患者的13项研究的meta分析，结果提示低蛋白饮食可改善GFR 限制钠盐摄入（5070 mmol/d) 能提高RAS抑制剂效应，降低蛋白尿，然而大多数人都难以坚持。所以100 mmol/d较合适,Makura CB,et al.BMC Endocr Disord. 2013;13(1):37. Nezu U,etal.BMJOpen，2013;3:e002934,强化干预,针对DKD的危险因素，采用综合性多因素强化干预措施 采取降低饮食脂肪摄入，轻中度体能锻炼，戒烟，严格控制血糖(Hba1C6.5%),降压（130/80mmHg),ACEI, 降脂(胆固醇4.5 mmol/L). 随访7.8年 一定程度降低显性蛋白尿,Pedersen O,et al. 2003;52(8 Suppl 1):1923,新的治疗靶点： 肾素抑制剂,AVOID研究，aliskiren（阿利吉仑）300mg/d,6个月 明显降低ACR和尿蛋白排泄率,Parving HH,et al.N Engl J Med. 2008 Jun 5;358(23):2433-46.,阿利吉仑不良反应严重,ALTITUDE研究：纳入8561例高危DN患者 最终结果令人失望：肾脏保护未显示优异，而高血钾（K+6.0mmol/L）和低血压等不良反应发生率高(11.2%，12.1%),实验提前终止,Parving HH,et al.N Engl J Med. 2012;367(23): 22042213.,醛糖还原酶抑制剂,依帕司他（Epalrestat）:小样本2型糖尿病5年随访，可改善糖尿病视网膜病变和DKD 尚待大样本临床验证,Hotta N,et al.Diabet Med. 2012 Dec;29(12):1529-33,抑制AGEs,抑制AGEs形成的药物： 氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，维生素B ),硫胺素是维生素B 的衍生物 AGE交联裂解剂-N-苯酰基噻唑溴化物，能裂解蛋白交联结构，减少肾脏AGEs的蓄积 但大样本RCT研究结果提示：氨基胍或吡哆胺均未显示有确定的改善显性蛋白尿或肾保护作用,Bolton WK，et al. Am J Nephrol. 2004 Jan-Feb;24(1):32-40 Lewis EJ,et al.J Am Soc Nephrol 23: 131136, 2012.,磷酸二酯酶抑制剂,西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-表达，改善糖尿病鼠的高滤过、蛋白尿及基质沉积。小样本观察可改善ACR，但对肾功能未显示有效 己酮可可碱（Pentoxifylline)拮抗腺苷受体，降低血粘度。一项纳入991例的meta 分析，显示具有降低蛋白尿、保护肾功能作用。但对ESRD和生存率影响如何待PREDIAN study揭示。,Shan D,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2012;2:CD006800 Navarro-Gonzalez JF,，J Diabetes Complications. 2011 Sep-Oct;25(5):314-9.,抗炎,Bardoxolone是核转录因子Nrf2激动剂，通过抑制氧化应激和炎症反应，发挥抗细胞保护作用。 对227例DKD应用观察到受试者eGFR显著增加 但纳入 2,185例合并CKD4期的DKD患者，BEACON 研究,因蛋白尿和心血管事件增高而提前终止。,de Zeeuw D，N Engl J Med. 2013 Dec 26;369(26):2492-503,粘多糖类,舒洛地特（Sulodexide）：抗炎、抑制ROS产生，抑制及MCP-1、IL-6介导的炎症反应 Sun-MICRO和Sun-MACRO研究：纳入1056、1029例DKD患者，为期1年随访，在降低蛋白尿、肌酐翻倍及ESRD方面，未显示优于对照组的疗效。,Lewis EJ,et al.Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):729-36. Packham DK,et al.J Am Soc Nephrol. 2012;23(1):123130,基因及干细胞