抑郁症神经基础研究ppt课件

抑郁症的神经生物学: 精神与躯体的关联 浙医二院 李惠春,内容,抑郁症 错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1 慢性、持续、进展性病程1,2 伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,7,1APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2Maletic V (2005), Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9; 3Apkarian AV et al. (2004), J Neurosci 24(46):10410-10415; 4Castrn et al. (2006), Curr Opin Pharmacol 6:1-4; 5Duric V, McCarson KE (2005), Neuroscience 133(3):999-1006; 6Keller MB et al. (1992), Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816; 7American Psychiatric Association (APA) (2000), Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45,多重核心症状和关联症状,情感症状 罪恶感 自杀意念 缺乏兴趣 悲伤,躯体症状 缺乏精力 注意力降低 食欲改变 睡眠改变 精神运动技能改变,关联症状 郁闷 强迫性穷思竭虑 易激惹 对躯体健康过度担忧 疼痛 易哭 焦虑或恐惧,APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356.,抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高?,14项有关抑郁症患者疼痛症状的专项研究中的平均患病率数据,Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445.,抑郁症不伴疼痛症状 35%,抑郁症伴疼痛症状 65%,精神科与通科的科室差别对患病率没有影响,抑郁患者,有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状: 头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛 骨盆痛 腹痛 全身痛,亚太地区疼痛症状的发生率,虽然中国病人PPS的发生率高, 但仍低于其它亚洲国家/地区,正常人群，完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,痊愈 急性和持续性应激源1, 2 抑郁发作的严重程度和病程1, 2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4,复发 既往发作的严重程度、次数和病程5 症状控制不充分 (亚综合征症状)5 共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足7,可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用,1Parker G et al. (2000), Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64; 2Rush AJ et al. (2006), Neuropsychopharmacology 31(9):1841-1853; 3Fava M (2003), J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28; 4Keller MB (2005), J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12; 5Keller MB (1999), J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48; 6Ohayon MM (2004), J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9; 7Bockting CL et al. (2006), J Clin Psychiatry 67(5):747-755,躯体症状是妨碍获得临床治愈的 主要障碍之一,抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180,抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程,任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数,0.6,0.8,0.4,0.2,1.0,0,生存率分布函数,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,无症状康复, 1-3 次发作 (N=121) 224.0,无症状康复, 3次以上发作 (N=34) 79.0,残留SSD 康复, 1-3 次发作 (N=57) 34.0,残留 SSD 康复, 3次以上发作 (N=25) 28.0,中位病稳 周数,SSD=抑郁症的亚综合征症状; 生存率分布函数=在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例.,Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50(2-3):97-108.,抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效,基线,1个月,3个月,6个月,9个月,ARTISTSSRI治疗随机试验,改善,治疗效应指数,情感症状,躯体症状,自我感觉良好,非躯体性抑郁症状,非疼痛性躯体症状,疼痛性躯体症状,抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础,遗传易患性,应激,损伤,神经精神症状 情感 认知 行为 躯体 全身表现,Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(9):651. ; Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27(1):24. ; Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6(1):75. ; Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3(1):22. ; Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240. Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro RE. J Neuroendocrinol. 2001;13(12):1009.; APA. DSM-IV-TR. 2000:352.,微观到宏观的效应,抑郁症患者的DLPFC 和dACC活性减弱,与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色) 和减弱(蓝色)的脑区. 活性增强: LOPFC, VMPFC, 杏仁核, 丘脑, 尾状核 活性减弱: DLPFC, 岛叶, 前膝部 和 dACC, 颞上回.,Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print,MArmstrong User: DLPFC = 背外侧前额叶皮质 LOPFC = 外侧眶前额叶皮质 vMPFC = 腹内侧前额叶皮质 Sup. Temp. gyr =颞上回,LOPFC=外侧眶前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. Sup.Temp.gyr.=颞上回. meta-analysis of 9 studies,抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者,3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低 阈值设定于p0.001,Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatry, 65(10): 1156-1165,1名抑郁症患者PFC中的胶质细胞改变,1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongr D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096.,胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4,PFC中的胶质细胞免疫反应性1,对照者 (27 岁),抑郁症 (32 岁),Images courtesy of Bentham Science Publishers,22,脑源性神经营养因子(BDNF)的作用,BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)，其作用依赖于其活性 诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷氨酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放 神经营养因子的下调可导致抑郁1,2 、焦虑4 和疼痛5 治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,7,1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1-4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116-1127. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140-143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006.,3. Charney DS, et al.Science STKE. 2004;225 re5:1-10. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81-88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234-238.,抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNF浓度较低有关,77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度.,Lee BH. J Affect Disord. 2007;101(1-3):239.,1000,1600,2000,100,NC,首次发作,BDNF (pg/mL),1800,1400,1200,800,600,400,200,反复发作,1000,1600,2000,100,NC,无自杀企图,BDNF (pg/mL),1800,1400,1200,800,600,400,200,有自杀企图,有或无自杀企图的抑郁症患者,*P.001,*P.001,NC=正常对照者.,*,*,*,首次发作或反复发作的抑郁症患者,疼痛患者可能有灰质萎缩,Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24(46):10410-10415.,慢性背痛(CBP)患者的全脑灰质减少5-11%，相当于正常衰老10-20年 1.3 cm3 loss of gray matter for every year of chronic pain,各26例,A. 红色区域DLPFC表示CBP患者灰质密度低于对照组的复合脑区,B. 丘脑灰质密度最低时，右前丘脑的一个切面,Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience.,可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区,前扣带回皮质,前额叶皮质,海马,杏仁核,岛叶皮质,抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络,下丘脑,认知/执行皮质 背外侧PFC 背侧 ACC,情绪/内脏 皮质 腹侧ACC 腹内侧 PFC,边缘系统 海马 杏仁核 伏膈核,整合皮质 外侧眶PFC 嘴侧PFC 内侧 PFC,抑郁症,Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(12) :2030-2040.,疼痛,在大鼠中，应激和疼痛可降低BDNF浓度,0,2,4,6,8,BDNF 浓度 (Pg BDNF mRNA/ng -actin mRNA),对照组,急性应激 (45 分钟),慢性应激 (10 天),*,*,福尔马林 (急性),应激,0,2,4,6,8,对照组,2:45 h,24 h,*,*,6 h,*,10天 CFA (慢性),*,疼痛,海马BDNF合成的改变,CFA=完全弗氏佐剂,*与对照组相比 P.05,*与对照组相比 P.05,Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006.,n=12,n=12,n=12,n=12,n=12,n=7,n=7,n=12,抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过程中的作用,抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常,抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强 (红色) 和减弱的脑区(蓝色) . 活性增强: DLPFC, dACC, 后扣带回 活性减弱: sgACC, VMPFC, 杏仁核, 海马, 岛叶,Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print.,DLPFC=背外侧前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. ACC=前扣带回皮质. meta-analysis of 9 studies,CREB,突触发生,神经可塑性,神经发生,细胞存活,Adapted from: Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008.,PKA = 蛋白激酶 A CaMK = 钙调蛋白激酶 CREB = cAMP应答元素结合蛋白 BDNF = 脑源性神经营养因子,Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute,BDNF,27,CREB,抗抑郁药可调控错综复杂、相互关联的信号传导瀑布效应,在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质细胞内BDNF的合成,1mM,1mM,1mM,培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质一起孵化4小时,Juric DM, et al. Brain Research.