课件：肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血三项龙安医院.ppt

雅培诊断 刘翀,肿瘤标志物的临床运用,贫血项目检查,妊娠甲状腺功能筛查,2019,-,1,雅培诊断 刘翀,肿瘤标志物的临床运用,贫血项目检查,妊娠甲状腺功能筛查,2019,-,2,什么是肿瘤标志物？,肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）： 是由肿瘤细胞产生的， 存在于细胞、组织或体液中， 能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。 这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。,2019,-,3,理想的肿瘤标志物的标准,特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值,然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如 正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤 标志物检测的临床意义。,2019,-,4,2019,5,我们可以运用肿瘤标志物来做什么？,1. 癌症早期检出 疗效及复发的监测 预后与分期 癌症高危人群识别 组织学鉴别诊断 肿块良恶性状况鉴别诊断,-,2019,6,雅培肿瘤标志物检测菜单,-,雅培肿瘤标志物的临床应用,1）肺癌 2）胃癌 3）宫颈癌 4）卵巢癌,2019,7,-,雅培肿瘤标志物的临床应用,1）肺癌 2）胃癌 3）宫颈癌 4）卵巢癌,2019,8,-,肺癌类别： 非小细胞肺癌 (NSCLC): 占肺癌总量的80% 3种亚型: 腺癌: 占NSCLC的30-40% 外周区域. 在女性或非吸烟者中的发病率较 高. 转移的可能性较高 鳞状上皮细胞癌: 占 NSCLC的25-30% 中间区域。低生长，低转移可能性 大细胞癌: 占 NSCLC的10-15% 外周区域，高转移可能性 小细胞肺癌 (SCLC): 占肺癌总量的20-25% 快速生长类; 预后差 诊断时已发生转移 中间区域 高危险因子: 吸烟,NSCLC及SCLC由于具有不同的独立危险因子表现出不同的特性，因此可进行不同类别的肿瘤标志物检测。,肺癌的类别,Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.” ISOBM Workshop. Rhodes, Greece. 2005.,9,2019,-,2019,10,ARCHITECT 肺癌标志物检测组,ARCHITECT SCC: 肺鳞癌 ARCHITECT ProGRP：小细胞肺癌 ARCHITECT CEA：肺腺癌 ARCHITECT Cyfra：非小细胞肺癌,能用这一组标志物作什么?,-,2019,11,Dr. Molina如是说,“在肺癌标志物中， SCC可作为首选标志物” “SCC具有极好的特异性表现，疑似肺癌症状患者，初检SCC若为阳性，那么患有肺鳞癌的可能性非常大”,他是谁？,欧洲肿瘤标志物专家组 （EGTM）新任主席,-,关键性肺癌肿瘤标志物（ProGRP）表现：健康/良性疾病 vs 肺癌,J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630,肺癌,2019,-,12,多联肿瘤标志物诊断性能分析,2019,-,13,双盲研究: 来自于中国的肺癌多联标志物筛查结果令人振奋,未提供除肿瘤标志物结果以外的其他信息，运用肺癌肿瘤标志物检测组（ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA）评估罹患肺癌的风险 N=155 表观健康人群 N=6 良性肺病 N42 肺癌 N=107 （NSCLC N91 ，SCLC N=16 ）,6/6 健康标本被评价为低危 32/42 良性疾病标本被评价为低危 96/107 恶性标本被评价为高危,数据来源：上海中山医院呼吸科,肺癌,2019,-,14,2019,15,诊断流程: 运用肿瘤标志物进行肺癌患者组织学分型,-,2019,16,组织学分型的准确性表现,-,2019,17,答疑解惑，增加临床医生判断的信心 对于40%的具有症状的非癌症患者的诊断给予支持 对于5%-10%的误判给予纠正,Creatinin 0,9 mg/dl ALAT 21 U/L GGT 21 U/L LDH 907 U/L CEA 31,9 ng/ml CYFRA 11,9 ng/ml SCC 0,5 ng/ml CA 125 63 U/ml CA 15.3 26 U/ml CA 19.9 37 U/ml TAG 1,2 ng/ml NSE 169 ng/ml ProGRP 1835 pg/ml,最终诊断：小细胞肺癌,肺部X线支持为支气管肺炎，实验室根据肿瘤标志物检测 结果建议进行PET扫描排除SCLC的可能性,-,2019,18,肺癌早期提示 获得肿瘤标志物检测结果时间：1天 获得活检检测结果时间：5天,Creatinin 1 mg/dl ALAT 13 U/L GGT 39 U/L AFP 2 ng/ml CEA 131 ng/ml CA 19.9 15 U/ml CA 125 15 U/ml NSE 35 ng/ml ProGRP 639 pg/ml CA 15.3 17 U/ml CYFRA 22 ng/ml TAG 4 ng/ml SCC 0,2 ng/ml,细胞学检测: 无恶性细胞 内镜活检_ 阴性,一个月后的最终诊断: 广泛性小细胞肺癌, 伴骨转移,-,小结,肺癌肿瘤标志物套餐在肺癌 1、多联肺癌标志物应用于呼吸科患者危险分层 2、早诊早治改善预后 3、多联肺癌标志物应用于组织学类型鉴别,2019,19,-,雅培肿瘤标志物的临床应用,1）肺癌 2）胃癌 3）宫颈癌 4）卵巢癌,2019,20,-,2019,21,胃癌筛查的必要性,J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):351-365,-,2019,22,当前胃癌筛查手段,胃镜 某些对象依从性差 某些禁忌症或相对禁忌症 活检部位前后不统一,Kim S, et al.Dig Liver Dis, 2004, 36: 286291,-,2019,23,什么是胃蛋白酶原 (PG)?,PG I 由 胃底腺 的主细胞所分泌 PG II由 胃底腺，贲门腺，幽门腺 所分泌，虽然PG II 的浓度相对比较低，但其分泌区域比PG I的分泌区域大,胃蛋白酶原 I,胃蛋白酶原 II,胃底腺,胃底腺,幽门腺,-,2019,24,胃癌病理过程,正常胃黏膜,表浅性胃炎,萎缩性胃炎,化生性胃炎,胃癌,-,2019,25,Pepsinogen I/II可被应用于胃癌筛查,唯一在说明书中标识可进行”SCREENING”的肿瘤标志物,受试者,测定血清PG水平,血清PG水平低于截断值,通过胃肠内镜进行进一步检查,PG I 或= 70 g/L 并且 PGI/II比值或=3,-,日本运用PG的实际效果,19912005年间（15年）： 101,892人接受PG检测，其中的20建议进行后续内镜检查 实际接受内镜检查人数达到13,789例 其中检出125例患者罹患胃癌，其中110例是PG阳性患者，占88 在125名胃癌患者中，80处于胃癌早期 约68的胃癌局限于黏膜,是可通过内镜切除术潜在治愈的,胃癌,2019,-,26,指南建议：运用PG进行胃癌高危人群的确认,均建议运用PG 进行胃癌高危人群的确认,胃癌,2019,-,27,胃癌筛查诊断新流程,第一线筛查 （血清学检测：PG I & PG II ）,第二线筛查 （内镜检测）,最终诊断 （病理确诊）,治疗,PG用于胃癌筛查的流程,胃癌,2019,-,28,2019,29,-,小结,PG 三大功能,雅培肿瘤标志物的临床应用,1）肺癌 2）胃癌 3）宫颈癌 4）卵巢癌,2019,30,-,ARCHITECT SCC鳞状上皮细胞癌标志物,鳞状上皮细胞癌抗原的意义,SCC抗原在正常的宫颈上皮内存在，在增生性病变和鳞癌时表达明显增加 升高可见于恶性疾病如食管鳞癌、肺癌、头颈鳞癌、肛门鳞癌以及宫颈癌 天疱疮、肾功能衰竭等良性疾病也可见到有SCC的升高 TNF-可增加皮肤细胞SCC的产生,2019,-,31,ARCHITECT SCC鳞状上皮细胞癌标志物,宫颈癌 85% 肺癌 30% 头部及颈部癌症 90% 食道癌 50% 肛门癌 85% 皮肤癌 20%,各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例：,2019,-,32,SCC在宫颈癌中的临床应用,2019,-,33,宫颈癌期别与SCC阳性率,宫颈癌各阶段SCC-Ag浓度上升的患者百分比,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,在未经治疗的宫颈癌患者的最初诊断中, 血清SCC浓度为阳性的比例约占55%,“SCC-Ag浓度与癌症临床分期密切相关.” - NACB,/lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,2019,-,34,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,预后价值,宫颈癌IB期及IIA期的患者如淋巴结阳性则意味着预后较差. 除了淋巴结状态之外, 治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子,Cox回归分析, p0.05: 独立预后因子 p0.001: 具有显著意义的独立预后因子,2019,-,35,关注值 1: SCC1.9g/L, 患者即使淋巴结状态为阴性,其疾病复发的相对危险约为SCC正常的患者的3.5倍. 关注值2: SCC5g/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗响应状况预测的最佳独立鉴别点.如SCC5g/L, 则无病存活期大大下降,预后价值,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,2019,-,36,疗效监测,08年9月发现宫颈3cm菜花样的肿瘤,08年10月12月放化疗治疗,临床随诊病人,09年7月随诊中发现SCC升高，PET-CT检查提示肝膈局限性增高灶，转移可能,09年9月查体右侧颈部锁骨上淋巴结转移,再次化疗,寇，宫颈鳞癌，b期,2019,-,37,宫颈癌复发的早期检出,4674的宫颈癌复发病例SCC会在临床症状出现前上升， 提早时间为27.8个月,Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20,一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间,2019,-,38,小结,“SCC作为一个特异且灵敏的肿瘤标志物, 是宫颈癌临床管理中的重要支柱 ”,治疗前SCC浓度可被视为具有显著意义的独立预后因子,以此能够判断尚处于局部期患者较差的预后 可作为术后治疗期间癌症复发或恶化早期检出的标志物 SCC较CYFRA21.1和CEA对于宫颈鳞癌具有更高的灵敏度,2019,-,39,雅培肿瘤标志物的临床应用,1）肺癌 2）胃癌 3）宫颈癌 4）卵巢癌,2019,40,-,卵巢癌现状,癌 新发（人） 死亡（人） 宫颈 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 内膜 188,000 45,000,一个难题：无成熟的早期诊断方法 二个70%： -确诊时约70%已属晚期 -治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发 五年存活率：仅为46%,妇科肿瘤发病及死亡情况（世界范围统计资料）,2019,-,41,急需提高卵巢癌的生存率早诊早治,2019,-,42,目前卵巢癌的诊断策略,妇科三合诊 血清肿瘤标志物（常用CA125） 影像学 阴式彩色B超 CT PET-CT MRI 细胞学与组织学诊断,2019,-,43,卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？,问题1. CA125检测灵敏度/特异性表现不能满足临床需求,CA125 在下列良性疾病中升高: 子宫内膜异位 怀孕 出血性囊肿 盆腔炎,I/II期卵巢癌检出灵敏度较低 在 30 - 50 % of 一期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高,特异性,灵敏度,需要更为出色的诊断方法: 帮助患者选择正确的治疗方式,以获得最佳的治疗效果,2019,-,44,HE4人附睾蛋白4 具有高特异性，早期卵巢癌诊断敏感性 联合CA125组成ROMA法则 在术前准确评估盆腔肿块妇女卵巢癌的风险 作为卵巢癌危险分层工具，有效鉴别高危人群,HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之一,2019,-,45,HE4独立检测针对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度,HE4针对于I期卵巢癌的灵敏度表现,Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408,2019,-,46,CA125与HE4的灵敏度表现,CA125与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现,Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408,2019,-,47,卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？,问题2. 术前确定盆腔肿块的良/恶性状况,术前确诊可改善卵巢癌患者的存活期,由妇科肿瘤医生所作的卵巢癌手术可提高患者生存率,2019,-,48,ROMA Risk of Ovarian Malignancy Algorithm 卵巢恶性肿瘤风险评估法则,评估存在盆腔肿块的患者罹患卵巢癌的风险,2019,-,49,ROMA计算公式,ROMA运算公式 运用HE4和CA125的值以及绝经状态 评估存在盆腔肿块的患者罹患卵巢癌的风险,绝经前妇女 低危 7.4% 高危 7.4%,绝经后妇女 低危 25.3% 高危 25.3%,判断标准*：选取特异性为 75%的截断值.,*ARCHITECT平台判断标准,2019,-,50,运用ROMA法则121 /129 (93.8%) 卵巢上皮癌被诊断为高危,Moore RM et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40,ROMA法则准确识别卵巢高危患者-卵巢上皮癌亚组,2019,-,51,中国ARCHITECT ROMA多中心试验建立中国人群验证数据,4月8月31日,生物标志物检测方案： 每个标本均在 ARCHITECT平台上检测HE4、CA125和FSH、LH （FSH/LH用于判断绝经状态） 所有样本均送至浙江大学医学院附属妇产科医院统一检测,ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值,2019,-,52,小结,2019,53,-,1、HE4 单独使用，是早期卵巢癌最敏感标志物。 2、HE4与CA125联合检测，为临床诊断卵巢癌提供更准确的检测结果。 3、ROMA值能帮助临床医生更好的判断盆腔肿块良性或恶性。,雅培诊断 刘翀,肿瘤标志物的临床运用,贫血项目检查,妊娠甲状腺功能筛查,2019,-,54,妊娠甲状腺筛查议程,2019,-,55,妊娠甲状腺筛查议程,2019,-,56,甲状腺疾病与妊娠,1.GJ Canaris, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534. 2.JG Hollowell, et al. 2002 J Clin Endo Metab 87:489-499,2019,-,57,妊娠期甲状腺疾病易误诊,“妊娠期间对于甲减的诊断至关重要，因为甲减会对妊娠造成潜在的十分不利的影响。然而，大部分的甲减孕妇不表现出症状即使表现出症状的患者也把它们归因于怀孕所造成的。”1,1. S Mandel. Best Practice 18:213-224.,2019,-,58,孕期甲减胎儿智力低下,对照组, n = 124 甲减未经治疗组, n = 48,Adapted from: JE Haddow et al. N Engl J Med. 1999;341:549-555,“孕期甲减”风险研究,2019,-,59,1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.,孕期甲减治疗后明显减少流产比例,及时干预“孕期甲减”改善预后,孕期甲减治疗后明显减少早产比例,2019,-,60,进行妊娠期甲状腺筛查的依据,2019,-,61,美国临床内分泌学会(AACE) 美国甲状腺协会(ATA) 内分泌协会 国家临床生物化学学会(NACB),权威机构共识性建议： 对孕期妇女进行甲状腺功能筛查,2019,-,62,妊娠甲状腺筛查议程,2019,-,63,64,编撰：中华医学会内分泌学分会 中华医学会围产医学分会 发布：2012年5月,妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南,2019,-,妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南推荐,2019,-,65,我国妊娠前半期妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的发生率,发生率%,2019,-,66,检测血清 TSH and TPO-Ab,Adapted from: D Glinoer and F Delange. Thyroid 2000;10:871-8870.,孕妇甲状腺功能评估的可能诊断流程1,2,2019,-,67,妊娠甲状腺筛查议程,2019,-,68,妊娠期TSH参考值较正常人下降,2019,-,69,娠期孕妇甲状腺功能的生理改变,妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况 （无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,2019,-,70,N = 13,599次单胎妊娠(实线) N = 132次双胞胎妊娠 (虚线) 阴影区 = 若根据未怀孕妇女的正常范围判断可能误诊,妊娠专用的TSH参考值,Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753-757.,孕龄(周),雅培诊断的检测方法已针对中国 人群不同孕周设置了不同的参考值范围,2019,-,71,指南推荐各品牌平台参考值,2019,-,72,妊娠期TSH参考值范围必须低于正常人范围,雅培说明书正常人TSH范围：0.35-4.94IU/m Roche 说明书正常人TSH范围：0.27-4.2IU/mL,1,1.表格来自于妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,情景： 您是某三甲妇产科医院产科主任，您的病人来您这里就诊，该孕妇怀孕12周，其TSH值为4.98IU/mL，该医院使用的是罗氏E170甲功检测,该如何诊断？,2019,-,73,妊娠甲状腺筛查回顾,2019,-,74,雅培诊断 刘翀,肿瘤标志物的临床运用,贫血项目检查,妊娠甲状腺功能筛查,2019,-,75,贫血的概念,2019,指单位容积周围血液中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）血细胞比容低于同年龄、同性别和地区的正常标准。其中以血红蛋白浓度的降低最重要。 Hb: 男性 120gL 女性 110gL 均为贫血,红细胞生成和代谢平衡失调, 不是独立的疾病,是很多疾病的症状。,-,76,贫血的分类,2019,-,77,贫血的治疗,2019,对症治疗：减轻贫血对机体的影响 对因治疗：针对贫血的发病机制,