《集落刺激因子》PPT课件.ppt

集落刺激因子,细胞因子,细胞因子的概念及研究意义,概念,机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因子（Cytokines） 。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。,研究意义,研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍以及自身免疫病等,这已受到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。,刺激造血及免疫细胞分化发育 介导固有免疫 介导适应性免疫 神经内分泌免疫网络等,细胞因子的生物学作用,白细胞介素（Interleukin, IL） 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF） 干扰素（Interferon, IFN） 集落刺激因子（Colony stimulating factor, CSF） 生长因子（Growth factor, GF） 趋化因子（Chemokine）,细胞因子分类,按功能分：,集落刺激因子,（colony stimulating factor，CSF）,在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可统称为CSF。,1、动员骨髓中性粒细胞移行至外周血中。 2、促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖。 3、增强中性粒细胞的功能。,集落刺激因子,集落刺激因子的作用：,1、多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3） 2、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF） 3、巨噬细胞CSF（M-CSF） 4、干细胞因子（SCF） 5、红细胞生成素（EPO） 6、粒细胞CSF（G-CSF）,集落刺激因子 分类,按作用靶细胞不同分类：,1981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞成熟，命名为白细胞介素3（interleukin-3,IL-3)，又称为多重集落刺激因子。,IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TCR细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻止肥大细胞发生程序性细胞死亡。,（一）多重集落刺激因子,IL-3的生物学活性,（二）粒细胞-巨噬细 胞集落刺激因子,1977年Burgess等从小鼠肺条件培养液中发现一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子，命名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。,生物学作用,1、促进造血，嗜酸细胞增多 2、降低血清胆固醇 3、治疗髓样细胞增殖综合症,（三）巨噬细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子又称CSF-1，最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，能刺激骨髓造血细胞巨噬细胞集落的形成。,M-CSF主要的生物学作用是促进单核-吞噬细胞包括破骨细胞在内的细胞的存活、增殖和活化。 M-CSF是炎症反应中的介质，并可提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。,M-CSF的生物学作用,（四）干细胞因子,干细胞因子又称肥大细胞生长因子，最初是从Buffalo大鼠肝细胞系中cDNA克隆成功，在小鼠 MGF基因位于第10号染色体SL基因，是C-kit的配体，因此也称之造血生长因子KL。,促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化 促进肥大细胞增殖。 促进黑素母细胞（melanoblasts)的增殖。,SCF的生物学作用,（1）,（2）,（3）,（五）红细胞生成素,红细胞生成素是一种刺激红细胞产生的糖蛋白,EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。,EPO的生物学作用,六、粒细胞集落刺激因子,它是一种糖蛋白，含有174个氨基酸，分子量约为20000。主要由内毒素、TNF-和IFN-可活化单核细胞和巨噬细胞产生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并具有相互交叉的生物学活性。,G-CSF主要作用,G -CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。在体外刺激骨髓造血细胞的中性粒细胞前体，使之分化增殖为成熟的粒细胞集落，也能作用于完全成熟的终末粒细胞，延长成熟中性粒细胞的存活时间，提高中性粒细胞的吞噬能力，促进超氧化物的产生和碱性磷酸酶的合成。,G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。,G-CSF临床作用,由于生物工程技术的进步,各种 G-CSF 已经进入临床 ,并且在临床使用的多为基因工程重组的产品 。,这些药物虽然作用机制有一定差异 , 但对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症均有明显的防治作用 , 可以减轻化疗后白细胞下降的程度 , 缩短白细胞低下维持的时间 ,促使白细胞尽快恢复 ,使化疗或放疗顺利按计划进行 ,提高疗效。,进入新阶段,产 品 多 多！,【 不良反应 】 1.肌肉骨骼系统：又是会有肌肉酸痛、骨痛、胸痛现象。 2.消化系统：有时出现食欲不振的现象、或肝脏谷丙转氨酶升高等。,安全性评价,用药时注意事项,1、对粒细胞集落刺激因子过 敏者以 及对大 肠杆菌 表达的其他制剂过敏者禁用。 2、严重肝、 心、肾、 肺功能障碍者禁用; 妊娠及哺乳期妇女、儿童用药的安全性尚未建立。 3、化疗前和化疗期间不能同时用药 4、应尽可能不要静脉用药,国外研究进展,1991年2月，安进公司的产品- 重组粒细胞集落刺激因子Neupogen（G-CSF）获得美国FDA批准，其适应症为自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS等。 Neulasta为安进公司开发的Neupogen的长效剂型，即通过对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇（PEG）修饰，延长其在体内的代谢时间，因此疗效更好。 Neulasta在2002年获得FDA的上市批准，并于2002年第二季度上市。Neulasta一上市就十分抢眼，2003年全年的销售额为13亿美元，其霸气直逼EPO。,美国,1994年，日本中外制药株式会社研制成功并上市rhGCSF,其后是日本麒麟公司的rhGCSF（商品名：中文商品名：惠尔血），紧接着日本麒麟啤酒公司的rhGCSF进入中国市场，年销售额约为10亿日元， 1995年又与中国药厂合作，在中国分装GCSF。分泌型重组人粒细胞集落刺激因子虽有一家国内公司已经投放市场，但因其工艺水平落后，没有形成产业规模。 2008年分泌型重组人粒细胞集落刺激因子有一家日本公司已经形成产业规模。,日本,国内进展,近年来的研究表明G-CSF 可应用于心肌保护和神经保护等领域。粒细胞集落刺激因子研究进展（2006年）一文中描述G-CSF在神经保护研究中的进展。大鼠脑内存在G-CSF及其受体的表达。G-CSF可以减小脑缺血动物模型的缺血灶, 并可减轻脑出血动物模型和实验性变态反应性脑炎的炎症。其作用机制可能包括抗凋亡、抗炎症、促进血管生成及促进神经祖细胞分化等多种途径。,国内进展,国内主要生产企业包括杭州九源和长春高新、厦门特宝等，目前已有近20家企业的产品进入市场，销售战场已起硝烟。现我国有20多家企业生产重组粒细胞集落刺激因子，但规模都不大，竞争十分激烈。,我国目前生产CSF重组药物的主要企业有:北海集琦方舟基因药业有限公司、北京双鹭药业有限责任公司、杭州九源基因工程有限公司、上海八维生物技术有限公司哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司等。,几年来我国抗肿瘤药物市场以17%的速度增长，与此同时，我国癌症发病率还不断呈上升趋势，预估计，在今后三年内集落刺激因子类药物仍然将保持15%的增长速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）由于价格昂贵一直依赖进口的被动局面，在国内也一直没有得到有效推广。而在2002年，该药物的世界市场销售额接近20亿美元。在我国，该药品市场份额同样也处在上升阶段，市场竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。,市场前景,参考文献：,1、正确使用集落刺激因子 孙燕 ( 中国医学科学院协和医科大学 肿瘤医院 ,北